|
ÖZET: Danıştay kararında, İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin ruhsat sahibi olduğu “Rabelis Plus” ve “Motbir” isimli ilaçların ruhsatlarının Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından askıya alınması ve geri çekilmesi işlemlerinin hukuka aykırı olduğu belirtilmiştir. Başvuru, bu ilaçların ruhsatlandırma süreçlerinin Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’ne uygun olarak gerçekleştirildiğini ve TİTCK’nın kararının bilimsel ve teknik gerekçelerle desteklenmediğini ortaya koymaktadır.
Kararda, TİTCK’nın domperidon etkin maddesi ile ilgili aldığı kararların, Avrupa İlaç Ajansı’nın (EMA) değerlendirmeleriyle çeliştiği ve bu durumun, ruhsatların askıya alınmasını gerektirecek somut bir gerekçe sunmadığı vurgulanmıştır. Bilirkişi raporları, domperidon içeren ürünlerin kardiyak risk oluşturmadığını ve uzun süreli kullanımının uygun olduğunu belirtmektedir. Sonuç olarak, TİTCK’nın ruhsat askıya alma ve geri çekme kararlarının geri alınması gerektiği tavsiye edilmiştir. |
GİZLİ TÜRKİYE BÜYÜK MİLLET MECLİSİ KAMU DENETÇİLİĞİ KURUMU (OMBUDSMANLIK)
SAYI : 9033-9033 |sayi|94019529-101.07.04-E.94019529-101.07.04-E.
BAŞVURU NO : 2017/14699 2017/ 14699
KARAR TARİHİ : 25/05/2018 |tarih|
TAVSİYE KARARI
: –
BAŞVURAN VEKİLİ / TEMSİLCİSİ :
BAŞVURUYA KONU İDARE : Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
BAŞVURUNUN KONUSU : Şikayetçinin ruhsat sahibi olduğu
“domperidon” etkin maddeli ürünlerin/ ilaçların usul ve yasaya aykırı olarak askıya alındığı ve geri çekildiği iddiası hakkındadır .
BAŞVURU TARİHİ : 27/11/2017 27.11.2017
I. BAŞVURANIN İDDİA VE TALEPLERİ
1. İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin sahibi olduğu “ Rabelis Plus 20/ 30 mg MR Kapsül”, “ Rabelis
Plus 20/ 10 mg Kapsül ” ve “ Motbir 30 mg SR Pellet İçeren Kapsül ” isimli ürünlere / ilaçlara ait 01.07.2013- 01.07.2013- ve 02.10.2012- tarih ve sayılı ruhsatnamelerin askıya alınmasına ilişkin Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunun (TİTCK’nın) 29.09.2017 tarih ve 7 sayılı kararı ile “ Motbir 30 mg SR Pellet İçeren Kapsül” ürününün geri çekilmesine ilişkin 10.10.2017 tarih ve sayılı kararı ve “ Rabelis
Plus 20/ 30 mg MR Kapsül ve Rabelis Plus 20/ 10 mg Kapsül” ürünlerine ait her hangi bir yazı ile bilgilendirme yapılmaksızın sadece 03.10.2017 tarihinde Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) internet sitesi aracılığıyla geri çekmenin duyurulmuş olmasının usul ve yasaya aykırı olduğu iddiasıyla şikâyet başvurusu yapılmış olup, şikayet dilekçeleri ve eklerinden özetle; 1.1. 1992 yılında Dr . ve Uzm . Ecz . tarafından kurulan %100 yerli
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.
1 / 18sermayeli şirketler grubunun Türkiye’de ilk 10 ilaç firması arasında yer aldığı, yaklaşık 3000
kişiyi istihdam ettiği, 903 ruhsatlı ürünün yanı sıra 1500’ün üzerinde yurtiçi ve yurt dışı patente sahip olduğu ve son üç yılda pazara verdiği yerli üç ürün sayesinde orijinal ürünün fiyatının düşmesinden dolayı kamuya 401 milyon dolar yarar sağladığı, 1.2. Gelişimci İlaç Firmaları Derneğinin (GİFD) üyesi olduğu, 1.3. İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin imal ruhsatlarına sahip olduğu şikayet konusu olan domperidon etkin maddesini içeren “ Motbir 30 mg SR Pellet İçeren Kapsül ” ve domperidon
+ rabeprazol etkin maddelerini içeren “ Rabelis Plus 20/ 30 mg MR Kapsül ” ve “ Rabelis Plus 20/ 10 mg Kapsül ” isimli ürünlerin, 19.01.2005 tarihinde yayımlanan ve halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğine uygun olarak ruhsat başvurularının yapıldığı, ruhsatlandırma süreçlerindeki bilimsel komisyonlardan geçerek ve idari gereklilikler sağlanarak TİTCK tarafından ruhsatlandırıldığı, 1.4. İlaç Sanayi Ticaret A.Ş’nin mensubu olduğu grup firmalarından birinin aynı rasyonel ile proton pompası inhibitörü (PPI) + domperidon kombinasyonu olarak geliştirdiği ve
11.06.2013 tarihinden bu yana pazarda olan Lansoprazol+Domperidon etkin maddelerini
içeren ürünü için “ Lansoprazol/Domperidon 30/ 30 mg SR Kapsül’ün intragastrik ve intraözofageal asiditeye etkisi ” isimli FAZ IV klinik çalışması başlatılıp tamamlandığı, 1.5. Rabeprazol ile lansoprazolün aynı ilaç sınıfı olan proton pompası inhibitörleri (PPI) grubuna dahil olmaları nedeniyle, söz konusu FAZ IV klinik çalışmasının PPI/domperidon kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliğine dair veri sunduğu ve bu bilgilerin rabeprazol + domperidon içeren ürünler için de yüksek önem arz ettiği, 1.6. “ Rabelis Plus 20/ 30 mg MR Kapsül ” ve “ Rabelis Plus 20/ 10 mg Kapsül ” isimli ürünlerin
“ reflü ve reflü ile seyreden bulantı, kusma ” rahatsızlıklarında etkili olduğu ve son 4 yıl içerisinde yaklaşık 11,5 milyon kutu sattığı, 1.7. “ Motbir 30 mg SR Pellet İçeren Kapsül ” de gün boyu salınım sağladığından, günlük 30 mg tedavi dozuna uygun şekilde, 10 mg’ı günde 3 kere almak yerine tek seferde alınan 30 mg ile gün boyu etki sağlanarak hastanın daha etkin ve kolay bir tedavi alması hedeflendiği, 1.8. Domperidon Avrupa’da 1978’den bu yana, ülkemizde ise 1999 yılından beri gastrokinetik (bulantı, kusma, şişkinlik ve gaz önleyici) ajan olarak kullanılan, yan etki profili iyi bilinen ve farmakoekonomik açıdan uygun yegane molekül olduğu, 2014- 2016 yılları arasında
Avrupa’da domperidon içeren ürünlerin doktor tavsiyesi olmadan reçetesiz olarak satıldığı, domperidon içeren ürünlerin Türkiye’de hiçbir zaman doktor tavsiyesi olmadan satılmadığı, 1.9. Avrupa İlaç Ajansının (EMA) Domperidon etkin maddeli ilaçların olası yan etkilerini belirleyip denetlemek adına referans ilaç sahibi Janssen firmasından farmakoepidemiyolojik (geriye dönük olarak hastalar üzerindeki istatistiki inceleme) ve TQT klinik çalışmasının (kardiyak riskin oluşmasına sebebiyet veren EKG-Elektrokardiyogramlarda- QT aralığının uzayıp uzamadığını gösteren klinik çalışma) yapılmasını talep ettiği, Janssen firması tarafından yapılan TQT klinik çalışma raporlarında, QT aralığının uzamamış olduğunun bildirilmesine karşın istatistiki çalışmada Domperidon etkin maddesinin tespit edilen olası yan etkilerinin giderilmesi için 2014 yılında süre, doz ve endikasyon yönünden düzenleme
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.
2 / 18getirildiği, bu düzenleme sonucunda Avrupa ve tüm dünyada Domperidon etkin maddeli
ürünler yönünden tek bir ruhsat askıya alma ya da ürün geri toplamanın söz konusu olmadığı, 1.10. TİTCK tarafından EMA’nın domperidonla ilgili değerlendirme raporunun incelendiği ve
“ Beşeri Tıbbı Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonu ” kararı ile kendi ulusal kararını oluşturduğu 21.04.2014 / 48465 sayılı sirkülerde domperidon etkin maddeli ilaçların; o
Günlük doz olarak 30 mg veya 60 mg (oral, rektal, vb. ) kullanılmasının, o
Doktor tavsiyesi ile dozun 80 mg/günü geçmeyecek şekilde arttırılabileceğinin, o
İlacın kullanım süresinin, ürünün kullanıldığı endikasyonun tedavi süresine göre belirleneceğinin, Duyurulduğu ve bahse konu ürünlerin bu sirkülerdeki şartları aynen karşıladığı, 1.11. 2016 yılında Avrupa İlaç Ajansının kararının yeniden değerlendirilmesi süreci başlatıldığı ve TİTCK’da 01.02.2016 tarihinde, konusunda uzman kişiler, Bilimsel Komisyon üyeleri, Kurum çalışanları ve firma çalışanlarıyla bir toplantı düzenlendiği, toplantıda;
EMA kararının Avrupa hariç tüm Dünya’da olduğu gibi Türkiye yönünden bağlayıcı
olmadığına, Kanada, Yeni Zelanda, Avustralya ve Amerika Birleşik Devletleri’nde gerçekleştirilen
yönteme paralel olarak Türkiye’de bilimsel ve teknik verilerden hareketle bir ulusal strateji oluşturulacağına, Türkiye’nin kendi ülke stratejisini ve bilimsel kararını verebilecek yetkinlikte bir ülke
olduğuna, Türkiye’de Türkiye Farmakovijilans Merkezine (TÜFAM’a) ve firmalara herhangi bir
yan etki bildiriminin olmadığına, Avrupa’da domperidon etkin maddesi içeren 100 tabletlik ürünlerin satışta olduğu ve
kullanma talimatlarında doktor tavsiyesi ile uzun süreli olarak kullanılabileceğine, Türk Gastroenteroloji Derneği, Hepato Bilio Pankreatoloji Derneği, Türk Kardiyoloji
Derneklerinden görüş alınmasına, Domperidon etkin maddeli ilaçların kardiyovasküler güvenliliğinin tüm Türkiye
fenotipini yansıtacak şekilde değerlendirileceği, çok merkezli bir klinik çalışmanın grup firmaları tarafından ve derneklerinin önderliğinde dizayn edilmesine, Domperidon etkin maddesinin farmakolojik olarak güvenli ve çok uzun süredir
kullanılan bir farmakoekonomik molekül olduğu, gastrokinetik olarak bu alanda kullanılabilecek başka bir molekül olmadığı için gerekli önlemler alınıp 2014 yılında yayınlanan 21.04.2014 / 48465 sayılı sirkülerle uyarlı olmak koşuluyla domperidon etkin maddesi içeren ürünlerin satışına devam edilmesine, Karar verildiği, 1.12. Türk Gastroenteroloji ve Hepato Bilio Pankreatoloji Derneklerinin görüşlerinde;
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
3 / 18Domperidon etkin maddeli tıbbı ilaçların EMA’nın getirdiği düzenlemelerin aksine doktor
denetiminde uzun süreli ve doktorun teşhis koyduğu endikasyonlarda kullanılabilmesinin mümkün olduğunun belirtildiği, bununla birlikte etkinlik, güvenlilik çalışması yapılarak bu konunun netleştirilmesinin önerildiği, 1.13. Dernek görüşleri sonrasında üyesi oldukları grup firması Neutec İlaç Sanayi Ticaret A.Ş, tarafından “ Lansoprazol/Domperidon 30/ 30 mg SR Kapsül Formülasyonunun Kardiyak
Güvenliliğinin Değerlendirilmesi” isimli klinik çalışmanın tasarımı yapılıp, 27.07.2017 tarihinde Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onayın alındığı, ancak, TİTCK tarafından etik kuruldan tekrar uzman görüşü istendiği, 1.14. TİTCK tarafından GİFD aracılığı ile meta analiz çalışma raporunun 7 iş günü içerisinde gönderilmesinin istediği, Talep edilen Doç . Dr . Prof . Dr .
tarafından hazırlanan üç ayrı meta analiz çalışma raporları ile;
04.02.2016 tarihli “ Lansoprazol/Domperidon İçeren Kombinasyon Ürünlerine Yönelik
Değerlendirme Raporunun ”
“ Lansoprazol/domperidon 30/ 30 mg SR Kapsül intragastrik ve instraözofageal asiditeye
etkisi (NEU- 01.13)” isimli tamamlanan FAZ IV klinik çalışmasının raporunun, “ Lansoprazol/domperidon 30/ 30 mg SR Kapsül formulasyonun Kardiyak Güvenliğinin
Değerlendirilmesi (NEU- 05.16) ” isimli çalışmaya ait Etik Kurul ve TİTCK başvuru yazıları ve Araştırma Protokolünün,
28.01.2016 tarih ve işlem takip numaralı yazı ile Farmakovijilans Risk
Yönetimi Birimi’ne sunulan risk minimizasyon planının, Domperidon ile ilgili yürütülmüş QT klinik çalışma sonucunun,
Literatürün [Biewenga et al . Absence of QTc Prolongation with Domperidone : A
Randomized, Double-Blind, Placebo- and Positive-Controlled Thorough QT/QTc Study in Healthy Volunteers, Clinical Pharmacology in Drug Development 2015, 4( 1) 41–48]
01.02.2016 tarihli TİTCK toplantısına ait sunum materyalinin
TİTCK’e sunulduğu, ancak dikkate alınmadığı, 1.15. Başka firmalara ait domperidon etkin maddeli ürünler yönünden hiçbir işlem yapılmadığı, 1.16. Uzun süreli kullanımı nedeniyle ciddi yan etkileri görülen etkin maddeleri içeren ilaçların (pioglitazon, aspirin, ibuprofen gibi ) piyasada mevcut olduğu, 1.17. Ticaret mevkine çıkarıldığı tarihten bugüne kadar yarar/risk dengesini etkileyecek herhangi bir yan etki bildirimi alınmamış ve ürünlerle ilgili olumsuz bir farmakovijilans verisinin ne firmaya ne de TİTCK bünyesindeki TÜFAM’a iletilmediği, bu maddi ve tıbbi gerçekliğin aksini kanıtlayan bilimsel tıbbi teknik bir bilgi yokken sadece EMA’nın tartışmalı kararına ve yanlı olduğu açık olan Arana yayınına dayanılarak firmalarının iflasına neden olacak şekilde ruhsatların askıya alınmasının ve ürünlerin geri çekilmesinin doğru olmadığı, 1.18. EMA Kararı ve Arana raporunun doğru olduğu kabul edilse bile firma ürünlerinin ruhsatlarının askıya alınması ve piyasadan geri çekilmesi doğru olmadığı, çünkü ürünlerin
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.
4 / 18son tahlilde kombinasyon ürün geliştirme mantığında üretildiği ve endikasyon, süre ve doz
yönünden EMA Kararı ile uyarlı olduğu, 1.19. Sağlık Bakanlığı tarafından 2014 yılında çok geniş kapsamlı bir soruşturma başlatıldığı ve tüm grup şirketlerinin ruhsatlarının teknik ve bilimsel incelemeler neticesinde usul, yasa, bilim ve tekniğe uygun olarak verilmiş olduğunun tespit edildiği, 1.20. 01.12.2017 tarihli ve 05.01.2018 tarihli sirküler ile gastroparezi endikasyonunda 3×10 mg/gün şeklinde hekimin uygun görmesi halinde 7 günden uzun süreli kullanılabileceği belirtilmesi nedeniyle ürünlerin askı ve geri çekme gerekçesi olan domperidon etkin maddesinin 7 günden kısa süre kullanım kısıtlamasının kalkmış olduğu, 1.21. TİTCK tarafından verilen askıya alma ve geri çekme kararının somut gerekçe içermediği, eşitlik ilkesine aykırı, çelişkili ve ölçüsüz olduğu, kararı destekleyen farmakovijilans verisinin mevcut olmadığı, ciddi kamu zararına ve telafisi güç ve giderilmesi imkansız olacak zarar görülmesine neden olacağı belirtilerek, 1.22. Argümanlarının teyidi için Kanada, Yeni Zelenda, Avusturya, Amerika Birleşik Devletleri ilaç otoritelerinin karar örneklerine, derneklerin görüşlerine, Prof . Dr . Mutlu Hayran – Arana yayını Değerlendirme raporuna, Doç . Dr . – I . Meta-Analizine, Dr .
– Türkiye Konjüktürü çalışmasına, Doç . Dr . – II . Meta-Analiz çalışmasına, Doç . Dr . – Derleme (Uzun Süreli Kullanım) çalışması ile ilgili açıklamalara yer verilerek, TİTCK’nın hatalı davranmış olduğunun tespiti,
Hatalı davranışından dönmesi için şikayet konusu ürünlerin askıya alınması ve geri
çekilmesine dair kararların kaldırılması, Mağduriyetlerinin giderilmesi,
Talep edilmiştir .
II. İDARENİN ŞİKÂYETE İLİŞKİN AÇIKLAMALARI
2. Kurumumuzun 09.01.2018 tarih ve sayılı yazısı, 08.02.2018 tarih ve sayılı yazısı ile TİTCK’den şikayet konu iddialarla ilgili olarak ayrıntılı açıklama ve bilgi-belge istenmiş olup, TİTCK’nın 07.03.2018 tarih ve sayılı yazısı ile 02.04.2018 tarih ve sayılı
yazısı ve eklerinde özetle :
2.1. Ülkemizde piyasaya sunulan her ilacın “ Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği ” doğrultusunda yapılan ayrıntılı bilimsel ve idari değerlendirmeler sonucunda ruhsatlandırıldığı, Kurum tarafından ruhsatlanan ürünlerin kalitesinin, etkililiğinin ve güvenliliğinin kanıtlanmış olması gerektiği, ruhsatlandırılmış bir ürünle ilgili olarak da güncel bilimsel gereklilikler doğrultusunda yeniden değerlendirme yapılabildiği, 2.2. Son yıllarda Avrupa İlaç Ajansı (European Medicines Agency-EMA)’nda ilaç güvenliliği ile ilgili yapılan değerlendirmeler sırasında domperidon içerikli ilacın QT uzaması, aritmi, ani ölüm riskleri dahil kardiyovasküler olaylarla ilişkisinin araştırıldığı, 2.3. 01.11.2012 tarihinde EMA resmi internet sitesinde yer alan ” Pharmacovigilancc Working
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.
5 / 18Party- Domperidon, Risk of Cardiac Disorders ” başlıklı uyarılar doğrultusunda
Kurumlarınca Sendika-Dernek duyurusu yapıldığı [domperidon içeren ürünler için günlük
30 mg veya 60 yaş üzerinde kullanıldığında kardiyovasküler risk açısından etkileri
olabileceğine dair gerekli uyarıların kısa ürün bilgisi (KÜB) ve kullanma talimatı (KT)
metinlerine eklenmesinin talep edildiği], 2.4. 07.03.2014 tarihinde EMA, Farmakovijilans Risk Değerlendirme Komisyonu (Pharmacovigilancc Risk Assessment Committee – PRAC) tarafından domperidon kullanımının “ oral preparatlar için günlük maksimum 30 mg ( 3x 10 mg), rektal preparatlar için ise günlük maksimum 60 mg ( 2x 30 mg) olarak ” kısıtlanması hakkında tavsiye görüşünün yayımlandığı, 2.5. 16.04.2014 tarihinde Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Danışma Komisyonunca alına karar doğrultusunda 21.04.2014 tarihli Sendika-Dernek Duyurusunda; günlük doz olarak 30 mg veya 60 mg (oral, rektal vb) kullanılmasının uygun olacağı, doktor tavsiyesi ile dozun maksimum önerilen 80 mg dozu geçmeyecek şekilde artırılabileceği, ilacın kullanım süresinin tek başına veya kombine domperidon içeren ürünlerde (mevcut farklı dozaj formları için) ilgili endikasyonun tedavi süresine göre belirleneceği açıklamalarıyla,
07.03.2014 tarihli EMA kararında bir haftayı geçmemesi önerilen kullanım süresinin bir
haftayı aşan, hatta endikasyona bağlı olarak sekiz haftaya kadar uzayan kullanım süresine olanak sağlandığı, 2.6. 02.05.2014 tarihinde ve İlaç Tanıtım ve Paz . Tic . A.Ş. tarafından herhangi bir başvuru yapılmaksızın domperidon içeren ürünlere dair yapılan uluslararası değerlendirmelerden, bu değerlendirme sonucu risklerden, Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’a söz konusu riskler ile ilgili herhangi bir bildirim yapılmadığından bahsedilerek,
21.04.2014 tarihinde yayımlanan Sendika-Dernek duyurusu ile piyasada GİFD’e ait ruhsatlı
ürünlerin endikasyon ve kullanım süresi ile ilgili bir uyumsuzluğunun bulunmadığının ifade edildiği, GİFD’in başvurusunun bahse konu yazıdan sonra Kuruma yapıldığı, 2.7. 01.09.2014 tarihinde EMA tarafından yürütülen çalışmalar neticesinde, söz konusu etkin maddenin oluşturduğu, saptanmış ciddi kardiyovasküler risklere ilişkin nihai kararın alındığı, 2.8. 05.10.2015 tarihinde Janssen firmasının “ Motilium 1 mg/ml Oral Süspansiyon ” ve “ Motilium
10 mg Tablet ” isimli ilaçlar hakkında Kurumumuza güvenlilik bildirimi yapıldığı, bu yazının
ekinde 08.09.2015 tarihinde Drug Safety dergisinde yayımlanan “Risk of Out-of-Hospital
Sudden Cardiac Death in Users of Domperidone, Proton Pıump Inhibitors, or
Metoclopramide : A Population-Rased Nested Case-Control Study” isimli makalenin sunulduğu, 2.9. Söz konusu makalenin Kurumun Risk Yönetimi Daire Başkanlığınca 10.11.2015 tarihinde düzenlenen toplantıya katılım sağlayan konu ile ilgili uzmanlar tarafından değerlendirilmesi sonrasında;
Etkin madde olarak sadece domperidon içeren tüm ilaçların endikasyonlarının
kısıtlanması, pozoloji/ kullanım sürelerinin ve diğer güvenlilik güncellemelerinin nihai
EMA kararına göre düzenlenmesi,
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
6 / 18Delox 30 mg SR Pellet İçeren Kapsül isimli ürün ile ilgili; ruhsat dosyasında
farmakokinetik profilinin yavaş salıma uyum göstermediği tespit edilmiş olup değerlendirilmek üzere firmadan ilgili verilerin talep edilmesi, Domperidonun proton pompası inhibitörleriyle birlikte peptik ülser ve reflü gibi
endikasyonlarda bir haftayı geçen uzun süreli kullanımları ve içeriğindeki yüksek doz domperidon miktarı nedeniyle ilgili ürünlerin ruhsatlarının iptal edilmesi
Kararının alındığı, 2.10. 17.12.2015 tarihinde Risk Yönetim Daire Başkanlığınca alınan 10.11.2015 tarihli karar doğrultusunda kararda bildirilen ürünlere ilişkin belirtilen gerekçelerle Beşeri Tıbbi Ürünler
Ruhsatlandırma Yönetmeliği 22. Maddesi doğrultusunda ruhsatların askıya alınması ve söz konusu ürünlere 1. Sınıf A seviyesinde geri çekme işlemi uygulanmasına dair Makam Oluru alındığı, ancak alınan Makam Olurunda yer alan kararın uygulanamadığı, 2.11. Konuyla ilgili olarak farmakolog ve klinisyenlerin görüşüne ihtiyaç duyulduğu, firmayı temsilen bir akademisyenin de bulunduğu 16 akademisyenin katıldığı 01.02.2016 tarihli toplantıda nihai sonuca varılamadığı, derneklerden ilave görüş talep edilmesine karar verildiği,
2.12. Türk Gastroenteroloji Derneği tarafından 29.02.2016 tarihinde :
Kombine halde ya da tek etkin madde olarak domperidon içeren preparatların
endikasyonlarının; bulantı-kusma, gastroparazi, fonksiyonel dispepsi, gastroözofagial reflü hastalığı olduğu, Kombine ürünler ile ilgili; veri eksikliği söz konusu olduğu, bu nedenle uzman
görüşlerinin ağırlık kazandığı ve fikir birliği olmamakla birlikte çok sayıda uzmanın, sayılan endikasyonların bir kısmı veya tamamında bu ilacı tek başına veya kombine olarak kullanmakta olduğu, Kullanım dozunun tayininde; günlük 30 mg’ın ideal doz olarak belirlenmesi, hekim
tarafından gerek görülürse ve endikasyon varlığında dozun yükseltilebileceği, Tedavi süresinin tayininde; Domperidon kullanılan hastalıkların genellikle kronik olması
nedeniyle, ilaç kullanım sürelerinin uzun olması gerektiği ve 12 haftalık kullanım süresinin önerildiği, bu yaklaşımın fonksiyonel üst ve alt Gastro İntestinal Sistem (GİS)
hastalıkları için en yaygın çalışma yapılan süreyi kapsadığı, Yaş sınırının tayininde; Alt sınır tayininin erişkin gastroenterolojisi sınırları dışında
olduğu, üst sınırın normal klinik kullanımda 65 yaş olarak belirlenebileceği, fakat yine hekim takdiriyle artırılabileceği, Bunlarla birlikte; 60 yaş üzerinde, aritmili hastalarda, konjenital uzun QT sendromlu
hastalarda, çoklu ilaç kullanımı bulunan durumlarda kullanımın sınırlandırılması gerektiği, Ayrıca belirtilen konularla ilgili çalışma azlığına bağlı tereddütlerin oluşması nedeniyle
ve ülkemizde satılan kombine preparatlarla ilgili bilimsel kanıtlar gerektiğinden Türk
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.
7 / 18Kardiyoloji Derneği ile birlikte
– Sağlıklı gönüllülerde TQT çalışması
– Etkililik ve güvenliliği hedef alan kapsamlı bir saha çalışması
Önerildiği,
2.13. Hepato Bilio Pankreatoloji Derneği tarafından 09.03.2016 tarihinde :
Domperidonun, alt özefagus sifinkter basıncını artırıcı, mide muhtevasını daha çabuk
boşaltıcı, pilor sifinkterini gevşetici etkiye sahip olan bir ilaç olduğu, Gastroparazili hastalarda, bulantı ile seyreden özefagus-mide hastalıklarında, yaklaşık
%15- 40 oranında tedaviye cevapsız gastro-özefageal reflü hastalarının tedavisinde proton pompa inhibitörü olan ilaçlarla birlikte kullanılması endike olan bir ilaç olduğu, Multi drug kullanan hastalarda, 80 mg/gün üzerindeki dozlarda kullanım durumunda, 60
yaş üzerindeki hastalarda, ritm bozukluğu bulunan hastalarda ve son konjenital QT uzaması bulunan hastalarda, ilacın EKG’de QT mesafesini uzatabileceği dikkate alınarak hastanın yakın takip altında bulundurulmasının, Önerildiği,
2.14. Türk Kardiyoloji Derneği tarafından 24.05.2016 tarihinde :
EMA’nın kararına esas oluşturan çalışmalar hakkında, çalışmaların eksikliği olduğunun, seçilen kontrol grubunda sorunlar bulunduğunun, bazı verilere erişilemediğinin, Kombinasyon halinde ya da tek etkin madde olan domperidon içeren ürünlerin
endikasyonlarının (bulantı, kusma) sınırlandırılması gerektiğinin,
60 yaş üzerinde, günlük 30 mg üzerinde ve QT uzaması yapan ilaç kullanımı
birlikteliğinde QT uzama riskinin arttığının görüldüğünün, bu nedenle klinik kullanımda üst sınırın 60 yaş ve günlük dozun 30 mg/gün (oral) kullanım şeklinde sınırlandırılabileceğinin, ancak uzman hekim takdiriyle dozun arttırılabileceğinin, Önerildiği, 2.15. Firmaları temsilen GİFD ile 01.06.2017 tarihinde Kurumda gerçekleştirilen toplantıya istinaden 02.06.2017’de sunulacağı ifade edilen çalışmaların sunulmaması nedeniyle GİFD’e söz konusu çalışmaların 7 iş günü içerisinde sunulması için 08.08.2017 tarihinde yazı yazıldığı, 2.16. 16.08.2017 tarihinde GİFD tarafından verilen cevapta;
EMA kararına dayanak teşkil eden Arana çalışması ile ilgili sorunlar belirtilerek, kararın
doğru ve bilimsel verilere dayanmadığının bildirildiği, “ Lansoprazol/ domperidon kombinasyonunun intragastrik ve özefagial asiditeye etkisi
(NEU- 1.13) ” isimli klinik çalışmanın sonuçlarının referans kaynakları ile olumlu olduğu bildirilerek sunulduğu, Biewenga tarafından E .14 kılavuzuna göre dizayn edilmiş TQT çalışmasında
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.
8 / 18domperidonun yüksek dozlarda bile QT ile ilgili bir problem teşkil etmediğinin
istatistiksel veri ile değil, klinik TQT çalışması ile kanıtlandığı, GİFD tarafından “ Lansoprazol/Domperidon 30/ 30 mg SR Kapsül isimli ürünün
formülasyonunun kardiyak güvenliliğinin değerlendirilmesi (NFU- 05.16) ” isimli klinik çalışmanın etik kurul ve TİTCK başvurularının 09.03.2017 tarihinde gönderildiği
Bilgisinin yer aldığı, 2.17. 27.09.2017 tarihinde Beşeri Tıbbi Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonu tarafından yapılan değerlendirme sonucunda domperidon içeren ürünlerle ilgili;
“… Günlük oral doz 30 mg’ı tek seferde verilen doz 10 mg’ı, tedavi süresi 7 günü geçmemelidir . Terapötik endikasyon olarak sadece bulantı, kusma, gastroparezi endikasyonları uygun görülmüştür . Dispepsi, gastroözofegial reflü ve diğer endikasyonlarda kullanılmaması kararı alınmıştır . Yukarıdaki kriterlere uygun olmayan doz ve ambalajlarda domperidon içeren piyasadaki ilaçların ruhsallarının askıya alınması, piyasadaki mevcut ürünlerin eczane seviyesinde geri çekilmesi uygun bulunmuştur . Ayrıca yukarıda belirtilen kriterlere uyan doz ve ambalajlarda domperidon içeren ürünlerin KÜB-KT metinlerinde domperidon ile ilgili kullanım risklerinin belirtilmesi ve OT’yi uzatan ilaçlarla kullanımının risklerinin anlaşılır şekilde belirtilmesi ve kara kutu uyarısı ile belirtilmesi uygun bulunmuştur …”
Kararının alındığı; 2.18. Domperidon etkin maddesini içeren ürünlerle ilgili olarak halk sağlığının korunması amacıyla belirlenen ölümcül risklerin önlenmesi için bu ilaçların endikasyonu, kullanım süresi, kullanım dozunda ve ambalaj boyutunda;
Bulantı, kusma endikasyonunda : 7 günü aşmamak şartıyla 3×10 mg/gün
kullanılabileceği, Gastroparezi endikasyonunda : 3×10 mg/gün şeklinde hekimin uygun görmesi halinde 7
günden uzun süreli kullanılabileceği, Ambalaj boyutunun tablet formları için 21 tablet, süspansiyonlar için 7 günlük doz
şeklide olması gerektiği, Şeklinde düzenleme yapıldığı, 2.19. Domperidon içerikli ürünlere ait KÜB (kısa ürün bilgisi) ve KT (kullanma talimatı)
metinlerinin bu doğrultuda düzenlendiği, 2.20. Konuyla ilgili en son alınan kararın resmi internet sitesinde Sendika-Dernek duyurusu olarak 05.01.2018 tarihinde yayımlandığı ( 21.04.2014 tarihli Sendika/ Dernek duyurusunun
01.12.2017 tarihinde yayınlanan ve 05.01.2018 tarihinde güncellenen Sendika/ Dernek
duyurusu ile geçerliliğini yitirdiği); kombine ürünlerin endikasyonları sebebiyle ürünün kullanım süresine ilişkin bir düzenleme yapılabilmesinin zaten mümkün olmadığından son yayımlanan sendika/dernek duyurusunda bu hususa ilişkin bir ifadenin yer alma dığı, 2.21. Şikayete konu ürünlerin “ domperidon ” etkin maddesi ile birlikte “ proton pompası
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.
9 / 18inhibitörü” etkin maddelerini bir arada içeren kombine ürünler olduğu, “ domperidon +
proton pompası inhibitörü ” şeklinde kombine ürünlerin sadece ülkemizde ruhsatlı ol duğu, şikayet sahibi firma haricinde domperidon kombinasyonu içeren ürün ruhsatına sahip ya da ruhsat başvurusu bulunan başka bir firmanın bulunmadığı, dolayısıyla eşitlik ilkesine aykırı herhangi bir işlem yapılmadığı, 2.22. Kombine halde bulunan şikayet konusu ilaçlarda domperidon etkin maddesinin yanında yer alan “proton pompası inhibitörü” grubu ilaçların endikasyonu olan reflünün; ilacın daha uzun süre kullanılmasını gerektirmesi ( 2- 4 hafta) ve bu sürenin bahsi geçen kararda yer alan tedavi süresi ( 7 gün) ile uyumlu olmaması, kombine ilacın domperidonu tek başına içeren ilaca göre üstünlüğünün bulunmaması ve hastaların hayatını riske atma potansiyeli sebebiyle, söz konusu ilaçların ruhsatlarının Kurumun bilimsel danışma komisyonlarınca yapılan değerlendirmeler neticesinde Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin 22. Maddesinin “ … Normal kullanım şartlarında zararlı etkilerinin ortaya çıkması …” ifadesi doğrultusunda askıya alınması yönünde karar verildiği ve 29.09.2017 tarihinde firmaya bildirildiği, 2.23. Geri Çekme Yönetmeliği hükümleri doğrultusunda 1. Sınıf B seviyesinde geri çekme işlemi için onay alındığı ve 03.10.2017 tarihinde resmi internet sitemiz üzerinden kamuoyuna duyurulduğu, 2.24. Geri çekme işlemleri yürütülürken ruhsat sahibi tarafından 04.10.2017 tarihli itiraz başvurusu yapıldığı, Beşeri Tıbbi Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonunca yapılan değerlendirilme üzerine 18.10.2017 tarihinde alınan karar ile ruhsatların askıya alınması ve ilaçların geri çekilmesi ile ilgili 27.09.2017 tarihinde alınan kararın teyit edildiği, 2.25. Firma tarafından sunulduğu ifade edilen tüm belge ve dokümanların bilimsel danışma komisyonlarınca değerlendirildiği;
“ Lansoprazol/ domperidon kombinasyonunun intragastrik ve özefagial asiditeye etkisi
(NEU- 1.13)” isimli FAZ IV klinik çalışma sonrası, şikayete konu ürünlerin KÜB ve KT bilgilerine “ reflü ve reflü ile seyreden bulantı, kusma ve şişkinlik rahatsızlıklarına ” ilişkin endikasyonların yansıtılmasının bilimsel danışma komisyonunca yapılan değerlendirme sonucunda uygun bulunmadığı ve söz konusu ürünlerin güvenliliğine ilişkin gerekli verileri kapsamadığı,
10.03.2017 tarihinde Kuruma başvurusu yapılan “ Lansoprazol/Domperidon 30/ 30 mg SR
Kapsül isimli ürünün formülasyonunun kardiyak güvenliliğinin değerlendirilmesi (NEU- 05.16)” isimli klinik çalışmanın ilk başvurusu sırasında araştırmanın uygun olduğuna dair etik kurul kararının bulunmadığı, eksiklik yazısının yazıldığı, fazının FAZ
III olarak değiştirildiği, söz konusu araştırma başvurusunun 22.12.2017 tarihinde firma tarafından geri çekildiği, Hacettepe Tıp Fakültesinde görevli bir Epidemiyolog olan Dr . ve bağımsız
çalışan, istatistik ile ilgilenen ve formel mesleği İç Hastalıkları ve Hematoloji Uzmanı olan Doç . Dr . raporları ve derneklerin görüşlerinde ve ark .
tarafından yapılmış olan çalışmanın zayıf yönlerine odaklandığı ve daha önce birikmiş olan bilgi, epidemiyolojik bulgular ve literatür birikiminin göz ardı edildiği,
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
https : //ebys .ombudsman .gov.tr/sorgu/sorgula .aspx adresinden B5EO- 6BOR- 8RPY kodu ile yapılabilir .
10 / 182.26. Şikayete konu olan ürünlerin kombine halde bulunmalarının yanı sıra değiştirilmiş salım
sağlayan farmasötik forma (MR) sahip ürünler de olduğu, t ek seferde 30 mg alıp gün boyu salıverildiği ifade edilen bu ürünlerin hemen salım sağlayan ürünlerle karşılaştırmalı klinik çalışmalarının ruhsat başvuru dosyasında bulunmaması nedeniyle söz konusu ürünlerin
EMA kararındaki doz ile uyumu konusuna ilişkin doğru bilimsel değerlendirmenin yapılamadığı, 2.27. Firmanın farmakovijilans verisi olarak yan etki bildirimlerini kastettiğinin anlaşıldığı,
farmakovijilans verisi denildiğinde :
Spontan yan etki bildirimleri,
Farmakoepidemiyolojik çalışmalar da dahil olmak üzere ruhsatlandırma sonrası
güvenlilik çalışmaları, Diğer ülkelerin resmi otoritelerince beşeri tıbbi ürün güvenliğine dair alman kararlar,
Ulusal ve uluslararası literatür,
Beşeri tıbbi ürünün uygun olmayan kullanımı, suiistimali gibi yarar veya risk
değerlendirmesini etkileyecek diğer bilgiler, Güvenlik konusuna ek bilgi sağlayabilecek veriler ve diğer risk sinyalleri gibi bilgiler,
Bilgisayarlı sağlık veri tabanları,
Gibi örnekleri verilen, ilacın güvenliliğine ilişkin her türlü verinin anlaşılması gerektiği ve yan etki bildiriminin bulunmasının kararı destekleyen bir kanıtken, yan etki bildiriminin bulunmamasının (ülkemizde yan etki bildirimi oranın istenilen düzeyde olmadığı da göz önünde bulundurulduğunda) yan etki görülmediğinin doğrudan kanıtı olarak kabul edilemeyeceği, 2.28. “ Domperidon ” ile “ proton pompası inhibitötürü ” kombinasyonu ilaçlarla ilgili olarak
TÜFAM’a bildirilmiş (Dualons 30/ 30 mg SR Kapsul, Duolans 15/ 30 mg SR Kapsül, Lacombi 30/ 10 mg Kapsül, Lavombi 15/ 10 mg Kapsül için toplam) 12 yan etki raporu bulunduğu, ruhsat sahibi aracılığıyla yapılmış hiçbir bildirimin bulunmadığı, 2.29. Sabit doz kombine ilaç kullanımının dezavantajlarının olduğu, 2.30. Ülkemizin sağlık otoritesi olarak TİTCK’nın ülkemiz stratejisini oluşturabilecek ve bilimsel kararını verebilecek yetkinlikte olduğu, diğer tüm sağlık otoritelerinin kararlarının bağlayıcılık teşkil etmediği, bununla birlikte, alınan bu kararlar da dikkate alınarak nihai kararın Kurumun bilimsel danışma komisyonlarınca verildiği, 2.31. Söz konusu ürünlere ait risklerin aksini kanıtlayan çalışmaların yapılması ve sunulması sonrasında yapılacak değerlendirmelere bağlı olarak ruhsat askıya alma işleminin iptal edilebileceği
Belirtilmiştir .
III. İLGİLİ MEVZUAT
3. Anayasamız ın 74’üncü maddesi;
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.
11 / 18“ …Herkes, bilgi edinme ve kamu denetçisine başvurma hakkına sahiptir . Türkiye Büyük
Millet Meclisi Başkanlığına bağlı olarak kurulan Kamu Denetçiliği Kurumu idarenin işleyişiyle ilgili şikâyetleri inceler… ” 4. 6328 sayılı Kamu Denetçiliği Kurumu Kanunu’ nun “ Kurumun görevi ” başlıklı 5 inci maddesinin birinci fıkrası;
“ Kurum, idarenin işleyişi ile ilgili şikayet üzerine, idarenin her türlü eylem ve işlemleri ile tutum ve davranışlarını; insan haklarına dayalı adalet anlayışı içinde, hukuka ve hakkaniyete uygunluk yönlerinden incelemek, araştırmak ve idareye önerilerde bulunmakla görevlidir .”
5. 19.01.2005 tarihinde yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği :
“ Ruhsatın Askıya Alınması
Madde 22: Ruhsatlı bir ürün ile ilgili olarak aşağıdaki durumlardan birinin tespiti halinde,
ürüne ait ruhsat Bakanlık tarafından askıya alınır :
a) Normal kullanım şartlarında zararlı etkilerinin ortaya çıkması, b) Terapötik etkisinin olmadığının tesbiti veya yetersiz olduğunun tesbiti, c) Ruhsata esas olan formülasyondan farklı bir formülasyon ile üretilmesi, d) Ruhsata esas formül, doz, farmasötik form, ambalaj ve kısa ürün bilgilerinde Bakanlığın bilgisi ve/veya onayı dışında değişiklik yapılması, e) Ruhsat sahibi tarafından üretim ve kontrol yöntemleri bakımından bilimsel ve teknik ilerlemelerin dikkate alınmaması ve tıbbi ürünün genel kabul gören bilimsel yöntemlerle üretilmesini ve kontrol edilmesini sağlamak amacıyla gerekli her türlü değişikliğin yapılmaması ve bu değişikliğin Bakanlığın onayına sunulmaması, f) Yapılan piyasa kontrolleri sonucunda hatalı olduğu tespit edilen ürünler için yapılan uyarının dikkate alınmaması ve hatalı üretime devam edilmesi, g) Ambalaj ve etiketleme ile ilgili mevzuat hükümlerine uyulmaması ve ruhsat sahibine yapılan uyarının etkisiz kalması, h) Ruhsat sahibi tarafından, ürünle ilgili olarak Bakanlık talimatlarına ve uyarılarına cevap verilmemesi, i) Bu Yönetmeliğin hükümlerine göre bir ürünün ruhsatlandırılması için sunulan bilgi ve belgelerde yanlışlık olduğunun tespit edilmesi, j) (Değişik : RG- 14/ 11/ 2013- 28821) Ruhsat verilmiş bir tıbbi ürünün ruhsatlandırıldıktan sonra üç yıl içinde fiili olarak pazara sunulmaması veya daha önce pazara sunulmuş olan ruhsatlı bir ürünün kesintisiz bir yıl boyunca pazarda mevcut olmaması, k) (Değişik : RG- 22/ 4/ 2009- 27208) Firma tarafından sunulan gerekçelerin Bakanlık tarafından uygun bulunması, l) Farmakovijilans uygulamaları çerçevesinde ulaşan bildirimlerin Bakanlık tarafından yapılan risk/yarar değerlendirilmesi sonucunda ruhsatın askıya alınmasına karar verilmesi .
Ruhsatı askıya alınan bir ürünün üretimi (Ek ibare : RG- 22/ 4/ 2009- 27208) veya ithali
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
12 / 18durdurulur . Dağıtımda ve satışta olan ürünler hakkındaki karar, ruhsatın askıya alınma
gerekçesi dikkate alınarak, Bakanlıkça verilir .”
6. 19.11.2015 tarihlinde yayımlanan Geri Çekme Yönetmeliği :
“Geri çekmenin sınıflandırılması
MADDE 9 – ( 1) Geri çekmenin sınıfı, hatalı veya hatalı olduğundan şüphe edilen ürünün tüketici sağlığına zarar verme riski ve hatanın niteliği değerlendirilerek belirlenir .
( 2) Geri çekmenin sınıfları aşağıda belirtilmiştir :
a) Birinci sınıf : Ciddi ve hayati sağlık sorunlarının çıktığı ve çıkabileceğine dair kabul edilebilir nedenlerin bulunduğu durumlar .
b) İkinci sınıf : Geçici ve tedavi edilebilir sağlık sorunlarının çıktığı veya muhtemel olduğu durumlar .
c) Üçüncü sınıf : Ürünün kullanılmasının sağlığa zararlı olmadığı durumlar .
Geri çekmenin sınırları
MADDE 10 – ( 1) Geri çekmenin dağıtım zincirinin hangi seviyesine kadar ineceği şu şekilde
belirlenir :
a) A seviyesi, nihai kullanıcı seviyesine kadar iner .
b) B seviyesi, nihai kullanıcıya ürünü sağlayan tüm yerlere kadar iner .
c) C seviyesi, toptan satış, depo vesaire seviyesine kadar iner .
…
Geri çekmenin duyurulması
MADDE 12 – ( 1) Bir geri çekme kararı alındığında, durum sorumlu firma tarafından en kısa sürede ek- 2’de yer alan duyuru metnine uygun olacak şekilde, geri çekme seviyesine göre ürünü bulundurabilecek tüm kurum/kuruluşlar ve kişilere bildirilir . Duyurunun yazılı olarak yapılması ve bir örneğinin Kuruma gönderilmesi zorunludur . Yazılı duyuruya ek olarak diğer iletişim yöntemleri ile de duyuru yapılabilir .
( 2) Sorumlu firma tarafından yapılan geri çekme duyurusunda hiç bir reklâm unsuru bulunamaz . Duyuru sadece bilgi vermek amacıyla yapılır .
( 3) Geri çekmenin sınıfına göre aşağıdaki işlemler uygulanır :
a) Birinci sınıf geri çekmelerde süreç aşağıdaki şekildedir .
1) Kurum, tüm kitle iletişim araçlarını kullanarak hatalı ürünler hususunda kamuoyunu
bilgilendirir .
2) Sorumlu firma tarafından, geri çekme seviyesine göre hatalı partiye ait ürünü
bulundurabilecek tüm kurum/kuruluşlar ve kişilere yazılı duyuru yapılır .
3) Duyurunun yapılmasından sonra sorumlu firma tarafından, 24 saat içinde piyasada mevcut
hatalı ürünün kontrol altına alınması için gerekli tedbirler alınır .
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.
13 / 184) Gerçekleştirilen işlemlerle ilgili haftalık olarak Kuruma bilgi verilir .
b) İkinci sınıf geri çekmelerde, duyurunun yapılmasını takiben sorumlu firma tarafından hatalı ürünün 48 saat içinde kontrol altına alınması için gerekli tedbirler alınır .
c) Üçüncü sınıf geri çekmelerde duyurunun yapılmasını takiben sorumlu firma tarafından hatalı ürünün 72 saat içinde kontrol altına alınması için gerekli tedbirler alınır .
ç) Geri çekmelerle ilgili duyurular Kurumun resmî internet sitesinden yapılabilir .” 7. 01.07.2015 tarihinde yayımlanan Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Bilimsel Danışma
Komisyonlarının Teşkili ve Görevleri Hakkında Yönetmelik :
“Komisyonların görevi
MADDE 7 – ( 1) Komisyonlar, Kurumun görev alanına giren tüm iş ve işlemler ile ihtiyaç duyulan alanlarda bilimsel danışmanlık yapmak ve görüş bildirmekle görevlidir .
…
Komisyonların çalışma usul ve esasları
MADDE 9 – ( 1) Komisyonlar, Kurumun daveti üzerine belirlenen gün ve saatte toplanır .
( 2) Komisyonlar kendi üyeleri arasından bir başkan ve başkan vekili seçer . Kurum idarecisinin komisyona katılımı halinde, başkanlık görevini Kurum idarecisi yürütür .
( 3) Komisyonlar, komisyon üye sayısının salt çoğunluğu ile toplanır ve toplantıya katılanların salt çoğunluğu ile karar alır .
( 4) Komisyon kararları tavsiye niteliğindedir . Komisyon kararları bilimsel gerekçelere dayalı olarak yazılmak zorundadır .”
IV. KAMU DENETÇİSİ YAHYA AKMAN’IN KAMU BAŞDENETÇİSİ’NE ÖNERİSİ
8. Kamu Denetçisi tarafından yapılan inceleme ve araştırma neticesinde; şikayete konu ürünlerin/ ilaçların ruhsatlarının askıya alınması ve geri çekilmesine dair işlemler geri alınarak mağduriyetin giderilmesi için Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumuna tavsiyede bulunulması gerektiği yönünde hazırlanan öneri Kamu Başdenetçisi’ne sunulmuştur .
V. DEĞERLENDİRME VE GEREKÇE
A. Hukuka ve Hakkaniyete Uygunluk Yönünden Değerlendirme 9. Şikayet başvuru dilekçelerine özetle; İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin imal ruhsatlarına sahip olduğu aşağıdaki tabloda isimleri yer alan ürünlerin/ilaçların, 19.01.2005 tarihinde yayımlanan ve halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğine uygun olarak ruhsat başvurularının yapılarak, ruhsatlandırma süreçlerindeki bilimsel komisyonlardan geçerek ve idari gereklilikleri sağlanarak Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından ruhsatlandırılmasına rağmen, adı geçen Kurum tarafından usul ve yasaya aykırı bir şekilde ruhsatlarının askıya alındığı ve ürünlerin/ ilaçların geri çekildiği iddia edilmiştir .
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
14 / 18Etkin madde Ruhsat Tarih ve Sayısı
Ürün Adı
Rabelis Plus 20/ 30 mg MR Kapsül Domperidon 01.07.2013- 251/ 72
Rabelis Plus 20/ 10 mg Kapsül Domperidon + Rabeprazol 01.07.2013- 251/ 73
Motbir 30 mg SR Pellet İçeren Kapsül Domperidon + Rabeprazol 02.10.2012- 245/ 35 10. TİTCK tarafından sunulan cevabi yazılarda ise; 10.1. “ Domperidon” etkin maddesini içeren şikayete konu ürünler hakkında; EMA tarafından alınan kararın, sonrasında yayınlanan Arana çalışması sonuçları, konu ile ilgili bilimsel yayınlar, Kurumun Bilimsel Danışma Komisyonları ve konu ile ilgili oluşturulmuş kurullar tarafından yapılan değerlendirmeler neticesinde, bu ürünlerin ölümle sonuçlanabilecek yan etkileri oluşturma riskinin olduğunun (QT uzamasına bağlı ani kardiyak ölüm riski) tespit edildiği, 10.2. Tek başına “ domperidon ” içeren ilaçlar için endikasyon, doz ve süre kısıtlamaları yapılarak ve ambalaj boyutu düzenlenerek ilaçların piyasada bulunmasına ve kullanımının devamına karar verildiği, KÜB (kısa ürün bilgisi) ve KT (kullanma talimatı) metinlerinin de bu doğrultuda düzenlendiği, 10.3. Şikayete konu ürünlerin “ domperidon ” etkin maddesi ile birlikte “ proton pompası inhibitörü” etkin maddelerini bir arada içeren kombine ürünler olduğu, “ domperidon + proton pompası inhibitörü ” şeklinde kombine ürünlerin sadece ülkemizde ruhsatlı ol duğu, “ domperidon ” etkin maddesinin yanında yer alan “proton pompası inhibitörü” grubu ilaçların endikasyonu olan reflünün; ilacın daha uzun süre kullanılmasını gerektirmesi ( 2- 4 hafta) ve bu sürenin bahsi geçen kararda yer alan tedavi süresi ( 7 gün) ile uyumlu olmaması, kombine ilacın domperidonu tek başına içeren ilaca göre üstünlüğünün bulunmaması ve hastaların hayatını riske atma potansiyeli sebebiyle, söz konusu ilaçların ruhsatlarının
Kurumun bilimsel danışma komisyonlarınca yapılan değerlendirmeler neticesinde Beşeri
Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin 22. Maddesinin “ … Normal kullanım şartlarında zararlı etkilerinin ortaya çıkması …” ifadesi doğrultusunda askıya alınması yönünde karar verildiği ve 29.09.2017 tarihinde firmaya bildirildiği, geri çekme işleminin ruhsat askıya alma işlemi ile eş zamanlı olarak yürütüldüğü, 10.4. Ayrıca, ürünlerin bazılarının aynı zamanda değiştirilmiş salım sağlayan farmasötik forma sahip olduğu, t ek seferde 30 mg alıp gün boyu salıverildiği ifade edilen bu ürünlerin hemen salım sağlayan ürünlerle karşılaştırmalı klinik çalışmalarının ruhsat başvuru dosyasında bulunmadığı, 10.5. Ürünlere ait risklerin aksini kanıtlayan çalışmaların yapılması ve sunulması sonrasında yapılacak değerlendirmelere bağlı olarak ruhsat askıya alma işleminin iptal edilebileceği, Belirtilmiştir .
11. Şikayet başvuru dilekçelerinde pek çok iddia yer almakla beraber şikayet konusunun özünü, bahsi geçen ürünlerin/ ilaçların Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’nin 22.
maddesinin ( a) fıkrası gereği “Normal kullanım şartlarında zararlı etkilerinin ortaya çıkması “
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.
15 / 18hükmü doğrultusunda TİTCK tarafından askıya alınması ve geri çekilmesi kararlarının ilim ve
fenne uygun olup olmadığı hususu oluşturmaktadır .
12. Bu hususun açıklığa kavuşturulması amacıyla farmakoloji (Prof .Dr…), farmasötik teknoloji (Prof . Dr…), gastroenteroloji (Prof . Dr…) ve kardiyoloji (Doç . Dr…) alanlarından birer akademisyenin Kamu Denetçiliği Kurumuna davet edilmesi suretiyle oluşturulan bilirkişi heyetine dosyalar incelettirilmiş olup;
“ Domperidon içeren ilaçların ani ölüm riskini artırabileceğine ilişkin ilk bulgular, oldukça yüksek dozların parenteral (IV) kullanımı sonrasında bildirilmiştir . Daha sonra konu üzerine eğilen farmakoepidemiyolojik vaka kontrol çalışmaları çelişkili sonuçlar sunmuşlardır .
Konuya ilişkin en kapsamlı ve güncel literatür olan ARANA ve ark . tarafından yapılmış olan yuvalanmış (nested) olgu kontrol çalışması sonrasında bildirilen ani ölüm riski açısından düzeltilmiş Odds Oranlarının (OR) 1’i (bir sayısını) içerdiği ve bu bağlamda istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görülmektedir . İlgili yayında yazarların oldukça düşük olay sayısına bağlı olarak nedensellik ilişkisini ortaya koyamadıkları dikkati çekmektedir . Aynı yayında, hâlihazırda domperidon ile aynı endikasyonlarda, yaygın şekilde kullanılmakta olan bir başka prokinetik ajan olan metoklopramidin ani ölüm riskini belirgin şekilde arttırdığı görülmektedir .
Bu ve benzeri farmakoepidemiyolojik çalışmaların potansiyel nedensellik ilişkisini ortaya koyma yönünden dikkatle değerlendirilmesi gerekir . Retrospektif tasarıma bağlı potansiyel araştırıcı tarafgirliği (bias), sonlanımların yalnızca sağlık sistemi kayıtlarından elde edilmesi (bağımsız bir komite-adjudication committee yerine), potansiyel karıştırıcı faktörlerin (confoundings) net olarak ekarte edilememesi, ilaca ilişkin reçeteleme bilgisinin mevcudiyetine karşın olguların ilacı alıp almadıklarının (adherence) net olarak belirlenememesi ve diğer pek çok sebeple bu tür farmakoepidemiyolojik veriler nedensellik ilişkisinin kurulmasında yanıltıcı olabilir . Bununla birlikte söz konusu tasarıma sahip çalışmalar ancak hipotez oluşturucu “hypothesis generating study” olarak değerlendirilmelidir . Bu hipotezlerin ise mutlaka “pivotal-hypothesis confirming” çalışmalar ile prospektif, mümkün ise körlenmiş ve bağımsız bir veri izleme komitesinin yer aldığı çalışmalar ile test edilmesi gerekmektedir .
Özet ile mevcut farmakoepidemiyolojik veriler ile (tasarım, düşük olay sayısı, OR için geniş güvenilirlik aralığı (CI) sunması gibi nedenlerle) domperidonun ani ölüm riskini arttırdığını söylemek bilimsel açıdan mümkün değildir .
Domperidonun “QT intervali” üzerine olan etkileri ise Biewenga ve ark . tarafından ICH E 14 kriterlerine göre yapılmış bir derinlemesine QT (TQT) çalışması ile irdelenmiştir . Söz konusu çalışmada günlük 80 mg’a ulaşan dozlarda dahi domperidonun QT intervalini pozitif kontrole (moksifloksasin) göre uzatmadığı bildirilmiştir . İlgili literatür nedensellik ilişkisini irdelemek ve ortaya koymak için uygun deneysel tasarıma sahip bir literatür olarak değerlendirilmiştir . Bu literatür ışığında sağlıklı gönüllülerde tek doz uygulanan domperidonun QT intervalini uzatmadığı söylenebilir .
Güncel literatüre bakıldığında domperidonun “aritmi” riskini arttırdığına ya da arttırmadığına yönelik sağlıklı verinin bulunmadığı görülmektedir .
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
16 / 18Yukarıdaki ilgiler ışığında TİTCK tarafından yapılan doz ve süre uygulaması (ilacın hekim
tarafından reçetelenmesi koşulu ile) uygun değildir . Eğer gerekçe olarak EMA PRAC raporu ve bu raporun atıf yaptığı ARANA Çalışması sunuluyor ise bu literatürde ilgili karara paradoks şekilde 16 gün ve daha uzun süreli kullanımda ani ölüm riskinin artmadığı belirtilmektedir . Bir başka deyişle EMA ve TITCK kullanımı 7 gün ile sınırlarken, dayandıkları literatür ani ölüm riskindeki artışın ilk 16 gün için söz konusu olduğunu, daha uzun süreli kullanımlarda söz konusu olmadığını belirtmektedir . Bu nokta düzenleyici otorite kararı ve ilgili literatürün çeliştiğini göstermektedir . Kaldı ki firmanın piyasa verdiği MR ürünlerindeki domperidon miktarı ( 30 mg/gün) ve pozoloji (günde bir kez kullanım şartı ile)
EMA kararı ile uyumludur .
Domperidonun farmakokinetik verileri incelendiğinde vücutta birikim yapmaması, doğrusal farmakokinetik göstermesi, yarılanma ömrünün kısa olması ve 24 saat içerisinde vücuttan atılması uzun süreli tedavide bir risk oluşturmadığını desteklemektedir (Heykants ve ark .
1981) .
Bu veriler ışığında; domperidon içeren kombinasyon ürünlerinin kardiyak yönden ek bir risk oluşturmadığı, uzun süreli kullanımın (günlük 30 mg dozu aşmayacak şekilde, 60 yaş ve üzerindeki bireylerde daha sıkı takip planlanmak sureti ile ve QT intervalini uzatma potansiyeli olan diğer ilaçlar ile birlikte kullanılmamasına önem verilmesi şartı ile) uygun olduğu kanaatine varılmıştır . Ayrıca ürünlerin uzun süredir ülkemizde kullanımda olması ve ilgili ilaçlara ilişkin TÜFAM’a yapılan herhangi bir geri bildirim olmadığı göz önünde bulundurularak, bu ürünlerin etkililik ve güvenlilik yönünden sorunlu olmadığı kanaati hasıl olmuştur .”
Şeklindeki bilirkişi heyetince müştereken imza altına alınan Bilirkişi Raporu tarafımıza sunulmuştur .
13. Sonuç olarak, bilirkişi raporunda;
Domperidon içeren kombinasyon ürünlerinin kardiyak yönden ek bir risk oluşturmadığı,
Uzun süreli kullanımın (günlük 30 mg dozu aşmayacak şekilde, 60 yaş ve üzerindeki
bireylerde daha sıkı takip planlanmak sureti ile ve QT intervalini uzatma potansiyeli olan diğer ilaçlar ile birlikte kullanılmamasına önem verilmesi şartı ile) uygun olduğu, Şikayete konu ürünlerin etkililik ve güvenlilik yönünden sorunlu olmadığı,
Yönünde kanaat bildirildiğinden, bahse konu ürünlerin/ ilaçların askıya alınması ve geri çekilmesine dair Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunun kararının ilim ve fenne uygun olmadığı sonucuna varılmıştır .
B. İyi Yönetim İlkeleri Yönünden Değerlendirme 14. İyi yönetim ilkelerine 28/ 03/ 2013 tarihli ve 28601 mükerrer sayılı Resmi Gazetede yayımlanan
Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun Uygulanmasına İlişkin Usul ve Esaslar Hakkında
Yönetmeliğin 6 ncı maddesinde yer verilmiş olup, idarenin karara karşı başvuru yollarının gösterilmesi ilkelerine uygun davranmadığı anlaşılmış olup, idareden bahse konu ilkelere uygun davranması beklenmektedir .
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.
17 / 18VI. HAK ARAMA ÖZGÜRLÜĞÜNE İLİŞKİN AÇIKLAMA
15. 14/ 06/ 2012 tarihli ve 6328 sayılı Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun 21 inci maddesinin ikinci fıkrası uyarınca, bu Tavsiye Kararının idareye tebliğ tarihinden itibaren 30 gün içinde idare tarafından herhangi bir eylem ya da işlem tesis edilmezse dava açma süresinden kalan süre işlemeye devam edecek olup Ankara İdare Mahkemesinde yargı yolu açıktır .
VII. KARAR
Yukarıda açıklanan gerekçeler ve dosya kapsamına göre BAŞVURUNUN KABULÜNE, İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin sahibi olduğu “ Rabelis Plus 20/ 30 mg MR Kapsül”, “ Rabelis
Plus 20/ 10 mg Kapsül ” ve “ Motbir 30 mg SR Pellet İçeren Kapsül ” isimli ürünlerin/ ilaçların ruhsatlarının askıya alınması ve geri çekilmesine dair işlemler geri alınarak mağduriyetin giderilmesi yönünde TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMUNA TAVSİYEDE
BULUNULMASINA,
6328 sayılı Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun 20’nci maddesinin üçüncü fıkrası uyarınca;
TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU tarafından bu karar üzerine tesis edilecek işlemin otuz gün içinde Kurumumuza bildirilmesinin zorunlu olduğuna, Kararın BAŞVURANA ve TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMUNA tebliğine, Türkiye Cumhuriyeti Kamu Başdenetçisi’nce karar verildi .
Şeref MALKOÇ
Kamu Başdenetçisi
5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’na uygun olarak Güvenli Elektronik İmza ile üretilmiştir . Evrak teyidi
.