|
ÖZET: Bu karar, … Ticaret A.Ş.’nin ruhsatına sahip olduğu astım ve KOAH tedavisinde kullanılan inhaler ürünlerinin ruhsatlarının Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından askıya alınması ve geri çekilmesi üzerine yapılan bir şikayet başvurusuna ilişkindir. Şikayetçi, ürünlerin ruhsatlandırma süreçlerinin Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’ne uygun olarak gerçekleştirildiğini ve TİTCK’nın askıya alma kararının usul ve yasaya aykırı olduğunu öne sürmüştür. TİTCK, ruhsatların askıya alınma gerekçesi olarak, ürünlerin etkinlik ve güvenlik verilerinin yetersiz olduğunu belirtmiştir.
Kamu Denetçiliği Kurumu, bilirkişi raporları ve mevcut literatür ışığında, şikayet konusu ürünlerin ruhsatlarının askıya alınmasının bilimsel temele dayanmadığını ve bu ürünlerin etkinliklerinin kanıtlandığını tespit etmiştir. Sonuç olarak, TİTCK’nın ruhsat askı ve geri çekme kararlarının geri alınması ve mağduriyetin giderilmesi yönünde tavsiyede bulunulmuştur. Bu karar, sağlık alanında ruhsatlandırma süreçlerinin ve ürün etkinliğinin değerlendirilmesinde hukuki ve bilimsel standartların önemini vurgulamaktadır. |
TÜRKİYE BÜYÜK MİLLET MECLİSİ KAMU DENETÇİLİĞİ KURUMU (OMBUDSMANLIK)
SAYI : 5628-5628
BAŞVURU NO : 2018/10797
KARAR TARİHİ : 04/03/2019
TAVSİYE KARARI
BAŞVURUYA KONU İDARE : Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
BAŞVURUNUN KONUSU : Şikayetçi şirketin ruhsat sahibi olduğu astım ve KOAH tedavisinde kullanılan inhaler ürünlerinin/ ilaçlarının usul ve yasaya aykırı olarak askıya alındığı iddiası hakkındadır.
BAŞVURU TARİHİ : 06/09/2018
I. BAŞVURANIN İDDİA VE TALEPLERİ
1. … Ticaret A.Ş.’nin sahibi olduğu Duesonit 18/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül, Duesonit 18/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül, Tiobud 9/200 mcg İnhalasyon
İçin Toz İçeren Kapsül, Tiobud 9/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül, Tiomom 9/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül, Tiomom 18/400 mcg İnhalasyon İçin Toz
İçeren Kapsül isimli ürünlere/ilaçlara ait 26.04.2012 – 241 / 96, 26.04.2012 – 241 / 97,
05.03.2012 – 241 / 17, 05.03.2012 – 241 / 18, 25.01.2012 – 239 / 71, 325.01.2012 – 239 /
70 tarih ve sayılı ruhsatnamelere ilişkin TİTCK’nın 10.07.2018 tarih ve 77893119-000-
E.127748 sayılı, 11.07.2018 tarih ve 77893119-000-E.128350 sayılı askıya alma ile
26.07.2018 tarih ve 54833216-500-E.139131 sayılı geri çekme kararlarının usul ve
yasaya aykırı olduğu iddiasıyla şikâyet başvurusu yapılmış olup, şikayet dilekçesi ve eklerinden özetle; 1.1. … Ticaret A.Ş.’nin imal ruhsatlarına sahip olduğu şikayet konusu ürünlerin,
19.01.2005 tarihinde yayımlanan ve halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler
Ruhsatlandırma Yönetmeliğine uygun olarak ruhsatlandırıldığı, 1.2. Duesonit 18/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül ve Duesonit 18/400 mcg
İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsülün “tiotropium bromür anhidrus + siklesonid” etkin maddelerinde; Tiobud 9/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül ve
Tiobud 9/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsülün “tiotropium bromür anhidrus + budesonid” ekin maddelerinden; Tiomom 9/200 mcg İnhalasyon İçin
Toz İçeren Kapsül ve Tiomom 18/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül
“tiotropium bromür anhidrus + mometazon furoat” etkin maddelerinden oluştuğu, 1.3. Söz konusu olan ürünlerin etken maddeleri ile yapılmış olan klinik çalışmalarda;
– Tiotropium/budesonid kombinasyonu veya monoterapileri ile yürütülen klinik çalışmalarda söz konusu etkin maddelerin, KOAH ve astım hastalarında araştırıldığı; semptomlarda, yaşam kalitesinde, alevlenmelerde, akciğer fonksiyonlarında ve egzersiz performansında iyileşmelerin sağladığının gösterildiği, bronkokonstriksiyonun önlenmesi ve tedavisinde etkili ve güvenilir tedaviler olduğu, – Tiotropium/mometazonun LAMA/ICS kombinasyonu olduğu; söz konusu etkin madde kombinasyonunun, monoterapileri veya LAMA/ICS kombinasyonları ile yürütülen klinik çalışmalarda söz konusu etkin maddelerin KOAH ve astım hastalarında araştırıldığı ve semptomlarda, yaşam kalitesinde, alevlenmelerde ve akciğer fonksiyonlarında, egzersiz performansında iyileşmeler sağladığı, bronkokonstriksiyonun önlenmesi ve tedavisinde etkin güvenilir olduğunun gösterildiği; etken maddelerin sabit doz kombinasyonu içerisinde verilmesinin, yüksek hasta uyuncu, hastalığa ait sonlanım noktalarında ve yaşam kalitesinde iyileşme sağlayacağı, – Tiotropium/siklesonidin LAMA/ICS kombinasyonu olduğu ve söz konusu etkin madde kombinasyonunun, monoterapileri veya LAMA/ICS kombinasyonları ile yürütülen klinik çalışmalarda söz konusu etkin maddelerin KOAH ve astım hastalarında araştırılmış ve semptomlarda, yaşam kalitesinde, alevlenmelerde ve akciğer fonksiyonlarında, egzersiz performansında iyileşmeler sağladığı, bronkokonstriksiyonun önlenmesi ve tedavisinde etkin güvenilir olduğunun gösterildiği; bir ICS olan siklesonidin yüksek etkinlik (daha iyi FEVİ, FVC, sabah PEF değerinde daha erken iyileşme sağlama, yaşam kalitesinde iyileşme) ve düşük yan etki (lokal ve sistemik) profili ile diğer ICS’lere üstün gelmekte olduğu; günde bir kez uygulanıyor olmasının yüksek hasta uyuncu, hastalığa ait sonlanım noktalarında iyileşme ve yaşam kalitesinde iyileşme sağlayacağı, sonucuna varıldığı, 1.4. Tiotropiumun KOAH tedavisinde yaygın olarak kullanılan, etkinliği ve güvenliliği iyi bilinen uzun etkili inhale antikolinerjik bir bronkodilatörü ve muskarinik reseptör antagonisti (LAMA) olduğu, 1.5. KOAH’lı hastalarda ipratropium ve tiotropium bromide gibi antikolinerjik ilaçların en önemli etki mekanizması havayollarında bulunan M3 reseptörlerindeki asetilkolin etkisinin blokajı olduğu, uzun etkili antikolinerjik tiotropiumun M1 ve
M3 reseptörlerine bağlandığı ya da bu reseptörlere farmakokinetik seçiciliği olduğu, tiotropiumun bronkodilatasyon süresi en az 24 saat olmakla birlikte etki başlangıç süresinin 5 dakika olduğu, Beta-2 agonistlerin aksine tiotropiumunun sistemik emilimi az olduğundan doz artırılmasıyla yan etkilerde minimal düzeyde artış olmasının da önemli bir avantaj olduğu, Tiotropium bronkodilatörün etki ile birlikte nefes darlığında ve sağlık durumunda klinik olarak önemli ölçüde düzelme sağladığı, 1.6. Budesonidin, anti-enflamatuvar etkili, güçlü glukukortikoid aktivite ve zayıf mineralokortikoid aktivite sergileyen, halojen olmayan bir inhale kortikosteroid olduğu; budesonid gibi kortikosteroidler lenfositler, eozinofiller, mast hücreleri, nötrofiller ve makrofajlar dâhil birçok hücre tipine karşı inhibitör aktiviteye sahip olduğu; budesonid gibi inhale kortikosteroidlerin hava yolu inflamasyonunu inhibe ederek bronşiyal reaktiviteyi azalttığı ve semptomları iyileştirdiği; yetişkinlerle gerçekleştirilen çalışmaların, budesonidin pik ekspiratuvar akış hızında anlamlı ve uzamış artış sağladığının gösterildiği; etkinin, inhalasyondan sonra iki saat içerisinde oluşmaya başladığı ve 6-7 saat sonra pik duruma ulaştığı, 1.7. Mometazonun glukokortikoide cevap veren antiinflamatuvar hastalıkların tedavisi için geliştirilen güçlü bir glukokortikoid olduğu, Mometazonun çok fazla sistemik yan etkilere yol açmayan ve düşük sistemik yararlanım gösteren, lokal inflamatuvar özelliklere sahip bir inhale kortikosteroid olduğu, Mometazonun anti-alerjik ve antiinflamatuvar etki mekanizmasının büyük bölümünün muhtemelen, bu bileşiğin inflamatuvar döngüde yer alan mediyatörlerin salınmasını inhibe etme yeteneğine bağlı olduğu, 1.8. Siklesonidin de budesonid gibi KOAH tedavisinde kullanılan halojen olmayan bir glukokortikosteroid olduğu, glukokortikoidlerin doğal hormonlar olduğu, farmakolojik dozlarda verildiklerinde inflamasyon ve bağışıklık yanıtını baskıladıkları, siklesonidin inaktif bir öncül ilaç olduğu ve aktif metaboliti, desizobutirilsiklesonide (des-CIC) hedef organ olan akciğerde dönüştüğü, dönüşüm sürecinin, siklesonidin aktivasyonu hedef organ akciğerde başladığı, 1.9. Birçok çalışmanın ICS, uzun etkili p2-agonistler (LABA) ve LAMA gibi mevcut
KOAH tedavilerinin uzun vadedeki faydalarını değerlendirdiği, sonuç olarak güncel kılavuzların orta-şiddetli derecedeki KOAH hastalarında uzun etkili bronkodilatörlere ek olarak, şiddetli ve alevlenmeleri sık olan KOAH hastalarında
ICS ile tedaviyi önermekte olduğu, 1.10. Bronkodilatörlerin etkisinin erken başlamakta olduğu ve hastalar tarafından hızla fark edilmekte olduğu, ICS’ler için aynı şeyin söylenemeyeceği, bu nedenle hastaların bronkodilatörleri kullanıp ICS’leri kullanmayabileceği, fiks kombinasyonlarda hastanın her iki ilacı birlikte, vazgeçilmez olarak kullandığı, uyumsuzluk sorununun en aza indirildiği, gelecek riskleri (ataklar, fonksiyonel progresyon ve mortalite) azaltmak için kombinasyon kullanımının akılcı olduğu, 1.11. KOAH tedavisinde sonlanım noktalarının sadece akciğer fonksiyon (FEVİ ve
FVC değerleri) değerlendirmeleri olmadığı; hastanın yaşam kalitesinin, egzersiz yeteneği ve nefes alıp vermede güçlük gibi kriterlerin de önemli sonlanım noktaları olduğu; LAMA ve LABA grubu bronkodilatörlerin fizyolojik etkileriyle FEVİ ve
FVC değerlerinde olumlu değişimlere sebep olduğu, ICS’lerin ise diğer sonlanım noktaları olan yaşam kalitesi ve egzersiz yeteneği artışına önemli katkı sağladığı, bu yüzden güncel kılavuzlarda önerilen tedavi çeşidi olan LABA/ICS’ler gibi
LAMA/ICS ve KOAH şiddetine bağlı olarak LAMA/LABA/ICS kombinasyonlarının da KOAH tedavisinde etkili ve güvenli olduğunun düşünüldüğü; 1.12. Tüm ilgili etken maddelerin KOAH tedavisinde etkili ve güvenli olduklarının literatürlerdeki çalışmalar ile gösterildiği, alanında uzman hekimler tarafından da söz konusu kombinasyonların kullanımının desteklendiği, 1.13. Ruhsat gerekliliği olmadığı halde yürütülen ve çalışılması planlanan ek klinik çalışmalarla ilgili gerekli bilgilendirme ve taahhütlerin TİTCK’ya sunulduğu, 1.14. TİTCK’a sunulan final rapor ve literatürlerle, ürünlerin içerdiği etken maddelerin pazarda mevcut olan tek kullanımlarına göre kombinasyonlarının daha etkili olacağının, söz konusu endikasyon (kronik obstrüktif akciğer hastalığı – KOAH) için hali hazırda mevcut olmayan ve hasta ihtiyacını karşılayabilecek, hasta uyuncunu artıracak kombinasyonlar olacağının gösterildiği, KOAH tedavisinde hedef akciğer fonksiyon değerlerine ulaşabilmek için sıklıkla birden fazla ilaç kullanımının gerektiği durumların olabildiği, şikayete konu ürünler ile hastaya farklı dozlarda farklı zaman aralıklarında farklı ilaçlar uygulamaktansa tek ürün ile de aynı etkinin alınmasının sağlanmakta olduğu, böylelikle hastalara ilaç kullanım kolaylığı sağlandığı, 1.15. TİTCK’nın ürünlerle ilgili ruhsat askı kararını “terapötik etkisinin olmaması veya yetersiz olması” hükmüne dayandırmasına rağmen sunulan klinik çalışmalarda söz konusu ürünlerin etken maddelerinin veya etken madde gruplarının özellikle kombine halinde kullanıldığında KOAH tedavisinde etkili ve güvenli olduğu, uluslararası tedavi kılavuzlarında kabul gören basamaklı tedavi yaklaşımına uygun bir seçenek olduğu, 1.16. Sağlık Bakanlığı tarafından 2014 yılında çok geniş kapsamlı bir soruşturma başlatıldığı ve grup firmalarının ruhsatlarının tamamının yeniden incelenip analiz edildiği, iki ayrı üniversiteden iki ayrı bağımsız ve tarafsız bilirkişi heyetleri oluşturulup teknik ve bilimsel raporlar düzenlettirildiği, düzenlenen raporlara dayalı olarak da bizzat TİTCK’mn bilgisi dahilinde grup şirketleri tarafından üretilip pazarlanan ürünlere ilişkin ruhsatların usul, yasa, bilim ve tekniğe uygun olarak verildiğinin tespit edildiği, 1.17. TİTCK yetkilileri tarafından ürünleri hakkında yapılan ithamların doğru olmadığı, tüm çalışmalarının bilimsel verilere ve mevzuatlara uygun olduğu hatta sonrasında ilave çalışmaların da firmalarının kendi isteği ile yapıldığı, 1.18. Yukarıda açıklanan nedenlerle, talep konusu ruhsat askı ve geri çekme kararlarıyla ilgili TİTCK’nın hatalı davranmış olduğunun tespiti, hatalı davranışından dönmesi için şikayet konusu ürünlerin askıya alınması ve geri çekilmesine dair kararların kaldırılması, mağduriyetlerinin giderilmesi, Talep edilmiştir.
II. İDARENİN BAŞVURUYA İLİŞKİN AÇIKLAMALARI
2. Kurumumuzun 03.10.2018 tarih ve … sayılı yazısı ile TİTCK’den şikayete konu iddialarla ilgili olarak ayrıntılı açıklama ve bilgi-belge istenmiş olup, TİTCK’nın 07.12.2018 tarih ve
… sayılı cevabi yazısı ve eklerinde özetle:
2.1. Ülkemizde piyasaya sunulan her ilacın “Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliği” doğrultusunda yapılan ayrıntılı bilimsel ve idari değerlendirmeler sonucunda ruhsatlandırıldığı, Kurum tarafından ruhsatlanan ürünlerin kalitesinin, etkililiğinin ve güvenliliğinin kanıtlanmış olması gerektiği, ruhsatlandırılmış bir ürünle ilgili olarak da güncel bilimsel gereklilikler doğrultusunda yeniden değerlendirme yapılabildiği, 2.2. Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) Başkanlığı tarafından 26.04.2017 tarihinde Sağlık
Hizmetleri Genel Müdürlüğüne sunulan tiotropium etkin maddesini farklı etkin maddelerle (tiotropium + salmeterol + flutikazon, tiotropium + mometazon, tiotropiunı + siklesonid, tiotropium + budesonid) kombine halde içeren ürünler ile yapılmış herhangi bir klinik çalışma bulunup bulunmadığına dair bilgi, bulunmuyor ise ilaçların kullanım şekilleri ve dozları ile ilgili Kurumları görüşlerinin talep edildiğini, resmi yazının 08.05.2017 tarihinde Kuruma iletildiğini, söz konusu yazıya cevap oluşturmak amacıyla tiotropium etkin maddesini kombine halde içeren ve şikayete de konu ürünlere dair değerlendirme sürecinin başlatıldığını, 2.3. Literatürde tiotropium/ budesonide, tiotropium/ mometazon, tiotropium/ siklesonid ve tiotropium/ salmeterol/ flutikazon kombinasyonlarına ait çalışmanın olmadığı, bu kombinasyonların KOAH tedavisi için kılavuzlarda yer almayan kombinasyonlar olduğu, Tiotropium etkin maddeli inhale ürünler hakkında bilimsel değerlendirme komisyonlarınca yapılan değerlendirmeler neticesinde ürünlere ait sunulan literatürün yetersiz olması ve klinik çalışma bulunmaması nedeniyle şikayete konu ürünlerin de aralarında bulunduğu ürünlerin ruhsatlarının askıya alınması ve piyasada bulunan ürünlerin piyasadan geri çekilmesi yönünde karar alındığını, ancak … üyesi firmaların ruhsatlarına sahip olduğu ve yine kombinasyon olan tiotropium bromür/ formoterol etkin maddelerini içeren ürünlere ilişkin ruhsat sahipleri tarafından sunulan çalışmaların yeterli bulunduğunu ve bu ürünlere herhangi bir askı işlemi uygulanmadığını, Kurum tarafından sürecin yürütülmesi esnasında tüm işlemlerin Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliği doğrultusunda mevzuata uygun olarak sürdürüldüğünü, 2.4. Söz konusu ürünlerin kullanım şeklinin günde iki kez olarak belirtildiği, ancak kombinasyonda yer alan tiotropium etkin maddesinin günde iki kez uygulanmasına dair bilimsel veri bulunmadığı, söz konusu ilacın günde iki kez kullanılmasına dair etkililik ve güvenlilik verilerini içeren klinik çalışma verisinin mevcut olmaması nedeniyle, söz konusu etkin maddeyi bu dozda kullanacak hastalarda ortaya çıkabilecek yan etki, beklenmeyen etki vb. gibi güvenlilik risklerinin öngörülemediği, bu sebeple gerekli etkililik ve güvenlilik çalışmalarının sunulup, bu çalışmaların değerlendirilmesinden sonra ruhsat askı kararının iptal edilebileceği, 2.5. Yukarıda askı gerekçeleri ayrıntılı olarak belirtilen söz konusu etkin maddeleri kombinasyon halinde içeren ürünlerin dünyanın, ilaç piyasası sıkı düzenlenen ve denetlenen (ABD, AB, Kanada, Avustralya, İsviçre, Japonya gibi) hiçbir ülkesinde bulunmadığı, kombinasyonu oluşturan etkin maddeleri içeren ilaçların gelişmiş hiçbir ülke piyasasında bulunmadığı gibi ülkemizde de bu kombinasyonda ruhsat almış ürünlerin ruhsat sahiplerinin sadece … üyesi firmalar olduğu, ülkemizde ve dünyanın birçok ülkesinde tek başına söz konusu etkin maddeleri içeren (tekilmono) ürünlerin veya bu etkin maddeleri farklı etkin maddelerle kombine olarak içeren, etkililik ve güvenliliği klinik çalışmalarla kanıtlanmış ürünlerin piyasada bulunduğu, 2.6. Şikayete konu olan ürünlere yönelik yapılan tüm işlemlerin idari tasarruf olmayıp tamamen mevzuata ve bilimsel temeli olan teknik eksikliklere dayandığı, 2.7. Söz konusu ürünlerin ruhsat askısı ve geri çekilme süreçlerine ilişkin bir işlem yapılmadan önce … İlacın da üyesi olduğu … temsilcileri ile Kurumlarında bir toplantı yapıldığı, tiotropium etkin maddeli kombine ürünlere ilişkin klinik çalışmaların sunulmaması halinde ruhsatların askıya alınacağı hususunun temsilcilere aktarıldığı, Dernek yetkililerinin bu konuda çalışmalar sürdürdüklerini belirttiği, bu çalışmaların sunulacağı tarihlere ilişkin taahhütler verildiği, konuyla ilgili tutanakta belirtilen hususlara ilişkin cevapların tahmini tarihler de verilerek sunulacağı … tarafından belirtilmesine karşın bu yönde herhangi bir başvuru olmaması üzerine Kurumlarınca resmi yazı ile yeniden talep edildiği, 2.8. Daha sonra sunulan bilgi belgelerin komisyonlarda, alanında uzman (Enfeksiyon
Hastalıkları ve K. Mikrobiyoloji, Tıbbi Farmakoloji, Onkoloji, Nefroloji, Kulak
Burun Boğaz Hastalıkları, Nöroloji, Dermatoloji, Hematoloji, Üroloji, Göğüs
Hastalıkları, Anestezi, Endokrinoloji, Kadın Doğum ve Kadın Hastalıkları, Gastroenteroloji, Göz Hastalıkları, Farmasötik Toksikoloji, Farmasötik Teknoloji, Psikiyatri, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon, Romatoloji, İmmunoloji-Alerji, Pediatrik Romatoloji, Pediatrik Hematoloji, Kardiyoloji, Pediatrik
Nekroloji, Pediatrik Onkoloji, Girişimsel Radyoloji, Genel Cerrahi, Nükleer Tıp, Pediatrik
Enfeksiyon, Farmakoloji, Radyoloji) toplamda 57 üye tarafından değerlendirildiği, sunulan literatürün yetersiz bulunması ve klinik çalışmalarının bulunmaması nedeniyle söz konusu ürünlere ait ruhsatların askıya alındığı ve geri çekme işleminin uygulandığı, 2.9. Şikayete konu ürünlerin yalnızca tiotropium içermediği, yukarıda da ifade edildiği gibi farklı etkin maddelerin kombine olarak bulunduğu, bu kombinasyonlarda bulunan etkin maddelerin tek baslarına kullanımlarıyla ilgili herhangi bir tereddüttün olmadığı, birlikte kullanımlarının etkililik ve güvenliliğine ilişkin yeterli veri bulunmaması nedeniyle Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliğinin askıya alma hükümlerini düzenleyen 22. maddesinin (b) fıkrasında belirtilen “…terapötik etkinin yetersizliğinin tesbiti veya olmadığının tesbiti…” hükmü doğrultusunda şikayete konu işlemlerin gerçekleştirildiği, 2.10. … üyesi ilaç firmalarına ait 1.559 ruhsatlı ilaç bulunduğu, … üyesi firmaların ruhsatlarına sahip olduğu bu ilaçlardan 204 tanesi için askıya alma işlemi uygulandığı, bu 204 ilacın sadece 14 tanesinin ilgili askıya alma işlemi sırasında piyasada bulunduğu, ilgili firmalara yönelik hasmane bir tutumla askı işlemlerinin yapıldığı iddiasının tamamen gerçek dışı olduğu, ilaçlar konusunda düzenleme ve denetleme yetkisinin ve bu konularda oluşacak sorunlar konusunda da yine her türlü sorumluluğun TİTCK’ya verildiği, bu sorumluluğun gereği olarak üzerine düsen görevi verine getirdikleri ve herhangi bir istisnai kriter uygulanmadığı, 2.11. İlgili firma tarafından ruhsatı askıya alınan ürünlere ait askı gerekçesini ortadan kaldıracak, mevcut risklere dair güncel ve geçerli çalışmaların sunulması durumunda, sunulan tüm bilgi ve belgelerin değerlendirileceği ve uygun bulunması halinde ruhsatların askıya alınma durumunun kaldırılacağı, ancak ilgili firma tarafından talep edilen nitelikte geçerli bir bilimsel verinin/ çalışmanın cevabi yazının hazırlandığı tarihte henüz sunulmadığı, 2.12. Kurumlarının temel görevlerinden birinin güncel bilginin takibini ve bu doğrultuda gerekli değerlendirmenin yapılmasını sağlayarak, toplum sağlığını korumak olduğu, bu sebeple alınan her kararın, yapılan her uygulamanın bilimsel ve güncel bir gereklilik doğrultusunda yeniden değerlendirilerek revize edilebilmekte olduğu, hiçbir firmanın ya da kuruluşun ticari kaygısının toplum sağlığını etkileyecek hususların değerlendirilmesinde belirleyici temel kriter kabul edilmediği, Belirtilmiştir.
III. İLGİLİ MEVZUAT
3. Anayasamızın 74’üncü maddesi;
“…Herkes, bilgi edinme ve kamu denetçisine başvurma hakkına sahiptir. Türkiye Büyük
Millet Meclisi Başkanlığına bağlı olarak kurulan Kamu Denetçiliği Kurumu idarenin işleyişiyle ilgili şikâyetleri inceler…”
4. 6328 sayılı Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun:
4.1. “Kurumun görevi” başlıklı 5 inci maddesinin birinci fıkrası;
“Kurum, idarenin işleyişi ile ilgili şikayet üzerine, idarenin her türlü eylem ve işlemleri ile tutum ve davranışlarını; insan haklarına dayalı adalet anlayışı içinde, hukuka ve hakkaniyete uygunluk yönlerinden incelemek, araştırmak ve idareye önerilerde bulunmakla görevlidir.” 4.2.“Bilirkişi görevlendirilmesi ve tanık dinlenmesi” başlıklı 19 uncu maddesinin birinci fıkrası;
“İnceleme ve araştırma konusu ile ilgili olarak Başdenetçi veya denetçiler bilirkişi görevlendirebilir.” 5. Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun Uygulanmasına İlişkin Usul Ve Esaslar
Hakkında
Yönetmeliğin “Bilirkişi görevlendirilmesi” başlıklı 24’üncü maddesi;
“(1) Başdenetçi veya denetçiler, inceleme ve araştırma konusuyla ilgili olarak özel veya teknik bilgiyi gerektiren hâllerde alanında uzman kişilerden bilirkişi görevlendirebilir.
Bilirkişiler, adlî yargı ilk derece mahkemesi adalet komisyonlarınca belirlenen listelerde yer alanlardan, üniversite öğretim elemanlarından veya meslek odası mensuplarından da seçilebilir.
(2) Bilirkişi olarak görevlendirilecek kişilerin; a) Mesleklerinde en az beş yıllık deneyim sahibi olması, b) Affa uğramış veya ertelenmiş olsa bile Devlete karşı işlenen suçlar ile zimmet, irtikâp, rüşvet, hırsızlık, dolandırıcılık, sahtecilik, güveni kötüye kullanma, hileli iflâs gibi bir suçtan veya kaçakçılık, resmî ihale ve alım satımlara fesat karıştırma, gerçeğe aykırı bilirkişilik yapma, yalan tanıklık suçlarından biriyle hükümlü bulunmaması, c) Disiplin yönünden meslekten ya da memuriyetten çıkarılmamış veya sanat icrasından geçici olarak yasaklanmamış olması, gerekir.
(3) Bilirkişiler, çalıştıkları veya iş ilişkisi içinde bulundukları idareyle ilgili veya kendilerinin, eşlerinin ve üçüncü dereceye kadar (bu derece dâhil) kan ve kayın hısımlarının şikâyet başvurularında bilirkişilik yapamaz.
(4) Bilirkişi daha önce bilirkişilik göreviyle ilgili olarak bir kurulda yemin etmemişse, “Görevimi adalete bağlı kalarak, bilim ve fenne uygun olarak, tarafsızlıkla yerine getireceğime namusum ve vicdanım üzerine yemin ederim” şeklinde yemin eder.
(5) Bilirkişi, Başdenetçi veya denetçi tarafından belirlenen süre içinde raporunu
Kuruma sunmak zorundadır. Bu süre, görevin verildiği tarihten itibaren iki ayı geçemez. Konunun kapsamlı ve karışık olması hâlinde bu süre bir ay daha uzatılabilir.
(6) Bilirkişi, görevi sebebiyle yahut görevini yerine getirirken öğrendiği sırları saklamak, kendisi ve başkaları yararına kullanmaktan kaçınmakla yükümlüdür.
(7) Bilirkişilere, Kanunun 19 uncu maddesinin ikinci fıkrasına göre ödeme yapılır.”
6. Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği:
“Ruhsatın Askıya Alınması
Madde 22: Ruhsatlı bir ürün ile ilgili olarak aşağıdaki durumlardan birinin tespiti
halinde, ürüne ait ruhsat Bakanlık tarafından askıya alınır:
a) Normal kullanım şartlarında zararlı etkilerinin ortaya çıkması, b) Terapötik etkisinin olmadığının tesbiti veya yetersiz olduğunun tesbiti, c) Ruhsata esas olan formülasyondan farklı bir formülasyon ile üretilmesi, d) Ruhsata esas formül, doz, farmasötik form, ambalaj ve kısa ürün bilgilerinde
Bakanlığın bilgisi ve/veya onayı dışında değişiklik yapılması, e) Ruhsat sahibi tarafından üretim ve kontrol yöntemleri bakımından bilimsel ve teknik ilerlemelerin dikkate alınmaması ve tıbbi ürünün genel kabul gören bilimsel yöntemlerle üretilmesini ve kontrol edilmesini sağlamak amacıyla gerekli her türlü değişikliğin yapılmaması ve bu değişikliğin Bakanlığın onayına sunulmaması, f) Yapılan piyasa kontrolleri sonucunda hatalı olduğu tespit edilen ürünler için yapılan uyarının dikkate alınmaması ve hatalı üretime devam edilmesi, g) Ambalaj ve etiketleme ile ilgili mevzuat hükümlerine uyulmaması ve ruhsat sahibine yapılan uyarının etkisiz kalması, h) Ruhsat sahibi tarafından, ürünle ilgili olarak Bakanlık talimatlarına ve uyarılarına cevap verilmemesi, i) Bu Yönetmeliğin hükümlerine göre bir ürünün ruhsatlandırılması için sunulan bilgi ve belgelerde yanlışlık olduğunun tespit edilmesi, j) (Değişik: RG-14/11/2013-28821) Ruhsat verilmiş bir tıbbi ürünün ruhsatlandırıldıktan sonra üç yıl içinde fiili olarak pazara sunulmaması veya daha önce pazara sunulmuş olan ruhsatlı bir ürünün kesintisiz bir yıl boyunca pazarda mevcut olmaması, k) (Değişik:RG-22/4/2009-27208) Firma tarafından sunulan gerekçelerin Bakanlık tarafından uygun bulunması, l) Farmakovijilans uygulamaları çerçevesinde ulaşan bildirimlerin Bakanlık tarafından yapılan risk/yarar değerlendirilmesi sonucunda ruhsatın askıya alınmasına karar verilmesi.
Ruhsatı askıya alınan bir ürünün üretimi (Ek ibare:RG-22/4/2009-27208) veya ithali durdurulur. Dağıtımda ve satışta olan ürünler hakkındaki karar, ruhsatın askıya alınma gerekçesi dikkate alınarak, Bakanlıkça verilir.”
7. Geri Çekme Yönetmeliği:
“Geri çekmenin sınıflandırılması
MADDE 9 – (1) Geri çekmenin sınıfı, hatalı veya hatalı olduğundan şüphe edilen ürünün tüketici sağlığına zarar verme riski ve hatanın niteliği değerlendirilerek belirlenir.
(2) Geri çekmenin sınıfları aşağıda belirtilmiştir:
a) Birinci sınıf: Ciddi ve hayati sağlık sorunlarının çıktığı ve çıkabileceğine dair kabul edilebilir nedenlerin bulunduğu durumlar.
b) İkinci sınıf: Geçici ve tedavi edilebilir sağlık sorunlarının çıktığı veya muhtemel olduğu durumlar.
c) Üçüncü sınıf: Ürünün kullanılmasının sağlığa zararlı olmadığı durumlar.
Geri çekmenin sınırları
MADDE 10 – (1) Geri çekmenin dağıtım zincirinin hangi seviyesine kadar ineceği şu
şekilde belirlenir:
a) A seviyesi, nihai kullanıcı seviyesine kadar iner.
b) B seviyesi, nihai kullanıcıya ürünü sağlayan tüm yerlere kadar iner.
c) C seviyesi, toptan satış, depo vesaire seviyesine kadar iner.
…
Geri çekmenin duyurulması
MADDE 12 – (1) Bir geri çekme kararı alındığında, durum sorumlu firma tarafından en kısa sürede ek-2’de yer alan duyuru metnine uygun olacak şekilde, geri çekme seviyesine göre ürünü bulundurabilecek tüm kurum/kuruluşlar ve kişilere bildirilir. Duyurunun yazılı olarak yapılması ve bir örneğinin Kuruma gönderilmesi zorunludur. Yazılı duyuruya ek olarak diğer iletişim yöntemleri ile de duyuru yapılabilir.
(2) Sorumlu firma tarafından yapılan geri çekme duyurusunda hiç bir reklâm unsuru bulunamaz. Duyuru sadece bilgi vermek amacıyla yapılır.
(3) Geri çekmenin sınıfına göre aşağıdaki işlemler uygulanır:
a) Birinci sınıf geri çekmelerde süreç aşağıdaki şekildedir.
1) Kurum, tüm kitle iletişim araçlarını kullanarak hatalı ürünler hususunda
kamuoyunu bilgilendirir.
2) Sorumlu firma tarafından, geri çekme seviyesine göre hatalı partiye ait ürünü
bulundurabilecek tüm kurum/kuruluşlar ve kişilere yazılı duyuru yapılır.
3) Duyurunun yapılmasından sonra sorumlu firma tarafından, 24 saat içinde
piyasada mevcut hatalı ürünün kontrol altına alınması için gerekli tedbirler alınır. 4)
Gerçekleştirilen işlemlerle ilgili haftalık olarak Kuruma bilgi verilir.
b) İkinci sınıf geri çekmelerde, duyurunun yapılmasını takiben sorumlu firma tarafından hatalı ürünün 48 saat içinde kontrol altına alınması için gerekli tedbirler alınır.
c) Üçüncü sınıf geri çekmelerde duyurunun yapılmasını takiben sorumlu firma tarafından hatalı ürünün 72 saat içinde kontrol altına alınması için gerekli tedbirler alınır.
ç) Geri çekmelerle ilgili duyurular Kurumun resmî internet sitesinden yapılabilir.” 8. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Bilimsel Danışma Komisyonlarının Teşkili ve
Görevleri Hakkında Yönetmelik:
“Komisyonların görevi
MADDE 7 – (1) Komisyonlar, Kurumun görev alanına giren tüm iş ve işlemler ile ihtiyaç duyulan alanlarda bilimsel danışmanlık yapmak ve görüş bildirmekle görevlidir.
…
Komisyonların çalışma usul ve esasları
MADDE 9 – (1) Komisyonlar, Kurumun daveti üzerine belirlenen gün ve saatte toplanır.
(2) Komisyonlar kendi üyeleri arasından bir başkan ve başkan vekili seçer. Kurum idarecisinin komisyona katılımı halinde, başkanlık görevini Kurum idarecisi yürütür.
(3) Komisyonlar, komisyon üye sayısının salt çoğunluğu ile toplanır ve toplantıya katılanların salt çoğunluğu ile karar alır.
(4) Komisyon kararları tavsiye niteliğindedir. Komisyon kararları bilimsel gerekçelere dayalı olarak yazılmak zorundadır.” Hükümleri amirdir.
IV. KAMU DENETÇİSİ YAHYA AKMAN’IN KAMU BAŞDENETÇİSİ’NE ÖNERİSİ
9. Kamu Denetçisi tarafından yapılan inceleme ve araştırma neticesinde; şikayete konu ürünün/ ilacın ruhsatının askıya alınması ve geri çekilmesine dair işlemler geri alınarak mağduriyetin giderilmesi için Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumuna tavsiyede bulunulması gerektiği yönünde hazırlanan öneri Kamu Başdenetçisi’ne sunulmuştur.
V. DEĞERLENDİRME VE GEREKÇE A. Hukuka ve Hakkaniyete Uygunluk Yönünden
Değerlendirme 10. Şikayet başvuru dilekçesinde özetle; … Ticaret A.Ş.’nin imal ruhsatlarına sahip olduğu
Duesonit 18/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül, Duesonit 18/400 mcg İnhalasyon
İçin Toz İçeren Kapsül, Tiobud 9/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül, Tiobud 9/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül, Tiomom 9/200 mcg İnhalasyon İçin Toz
İçeren Kapsül, Tiomom 18/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül isimli ürünlerin
/ilaçların 19.01.2005 tarihinde yayımlanan ve halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler
Ruhsatlandırma Yönetmeliğine uygun olarak ruhsat başvurularının yapılarak, ruhsatlandırma süreçlerindeki bilimsel komisyonlardan geçerek ve idari gereklilikleri sağlanarak Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından ruhsatlandırılmasına rağmen, adı geçen Kurum tarafından usul ve yasaya aykırı bir şekilde ruhsatlarının askıya alındığı ve piyasadan geri çekildiği iddia edilmiştir.
11. TİTCK tarafından sunulan cevabi yazıda ise; şikayete konu ürünlerin tiotropium/ budesonide, tiotropium/ mometazon ve tiotropium/ siklesonid kombinasyonlarından oluştuğu, bu kombinasyonlara ait literatürde çalışmanın olmadığı ve KOAH tedavisi için kılavuzlarda yer almayan kombinasyonlar oldukları, şikayete konu ürün kombinasyonlarında bulunan etkin maddelerin tek başlarına kullanımlarıyla ilgili herhangi bir tereddüttün olmadığı, birlikte kullanımlarının etkililik ve güvenliliğine ilişkin yeterli veri bulunmaması nedeniyle alanında uzman toplam 57 üyeden oluşan komisyonlarda yapılan değerlendirmeler neticesinde Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin askıya alma hükümlerini düzenleyen 22. maddesinin (b) fıkrasında belirtilen “…terapötik etkinin yetersizliğinin tesbiti veya olmadığının tesbiti…” hükmü doğrultusunda ruhsatlarının askıya alındığı, ilgili firma tarafından askı gerekçesini ortadan kaldıracak, mevcut risklere dair güncel ve geçerli çalışmaların sunulması durumunda, sunulan tüm bilgi ve belgelerin değerlendirileceği ve uygun bulunması halinde ruhsatların askıya alınma durumunun kaldırılacağı, ancak ilgili firma tarafından talep edilen nitelikte geçerli bir bilimsel verinin / çalışmanın cevabi yazının hazırlandığı tarihte henüz sunulmadığı belirtilmiştir.
12. Şikayet başvuru dilekçesinde pek çok iddia yer almakla beraber şikayet konusunun özünü, … İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin sahibi olduğu şikayete konu ürünlerin/ ilaçların Beşeri Tıbbi
Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’nin 22. maddesinin (b) fıkrasında yer alan
“…terapötik etkinin yetersizliğinin tesbiti veya olmadığının tesbiti…” hükmü doğrultusunda
TİTCK tarafından askıya alınması ve geri çekilmesi kararlarının ilim ve fenne uygun olup olmadığı hususu oluşturmaktadır.
13. Bu hususun açıklığa kavuşturulması amacıyla Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun 19’uncu maddesi ve Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun Uygulanmasına İlişkin Usul ve
Esaslar Hakkında Yönetmeliğinin 24’üncü maddesi hükümleri çerçevesinde, enfeksiyon hastalıkları ve klinik mikrobiyoloji (Prof.Dr…), enfeksiyon hastalıkları ve klinik mikrobiyoloji (Prof. Dr…) ve tıbbi farmakoloji (Prof. Dr…) alanlarından akademisyenlerin
Kamu Denetçiliği Kurumuna davet edilmesi suretiyle oluşturulan bilirkişi heyetine dosyalar incelettirilmiş olup, bilirkişi raporunda;
“ Kamu Denetçiliği Kurumu Başvuru Tarihi : 06/09/2018 06.09.2018 Kamu Denetçiliği Kurumu
Dosya No : (… İlaç)
Başvuru Konusu Olan Ürünler :
…
… İlaç
Duesonit 18/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül (Tiotropium/Siklesonid)-Ruhsatlı, henüz pazara sunulmadı
Duesonit 18/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül (Tiotropium/Siklesonid)-Ruhsatlı, henüz pazara sunulmadı
Tiobud 9/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül (Tiotropium/Budesonid)-Ruhsatlı, henüz pazara sunulmadı
Tiobud 9/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül (Tiotropium/Budesonid)- Ruhsatlı, henüz pazara sunulmadı
Tiomom 9/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül (Tiotropium/Mometazon) – Ruhsatlı, henüz pazara sunulmadı
Tiomom 18/400mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül (Tiotropium/Mometazon)-Ruhsatlı, henüz pazara sunulmadı
Ürünlerin Ruhsat Aldığı Tarih ve Ruhsat No :
“Duesonit 18/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül (26.04.2012-241/96)”, “Duesonit 18/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül (26.04.2012-241/97)”, “Tiobud 9/200 mcg
İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül (05.03.2012-241/17)”, “Tiobud 9/400 mcg İnhalasyon
İçin Toz İçeren Kapsül (05.03.2012-241/18)”, “Tiomom 9/200 mcg İnhalasyon İçin Toz
İçeren Kapsül (25.01.2012-239/71)”, “Tiomom 18/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren
Kapsül (25.01.2012-239/70)”… Kullanım alanı :
Astım ve KOAH tedavisinde kullanılan inhaler ürünler
TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU’NUN RUHSAT ASKI GEREKÇESİ:
10.07.2018 tarihinde … İlaç’ın ürünleri için Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu tarafından
“Beşeri Tıbbı Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonu” tarafından yapılan değerlendirme sonucunda tiotropium+mometazon, tiotropium+siklesonid, tiotropium +budesonid kombinasyonu içeren ürünlerle ilgili etkililiğe ve güvenliliğe dair klinik çalışma bulunmadığı gerekçesiyle, Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’nin 22.maddesinin b) fıkrasında yer alan “Terapötik etkisinin olmadığının tespiti veya yetersiz olduğunun tespiti” hükmü doğrultusunda belirtilen ürünlere ait ruhsatlar askıya alınmıştır.
26.07.2018 tarihinde ise Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu tarafından 2.sınıf C
seviyesinde (toptan satış, depo vs. seviyesinde) geri çekme işlemi uygulanmıştır.
10.07.2018 ve 11.07.2018 tarihlerinde … İnhaler İlaç’ın ürünleri için Türkiye İlaç ve Tıbbi
Cihaz Kurumu tarafından “Beşeri Tıbbı Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonu” tarafından yapılan değerlendirme sonucunda “Tiotropium+salmeterol+flutikazon, tiotropium+ mometazon, tiotropium+siklesonid kombinasyonu içeren ürünlerle ilgili etkililiğe ve güvenliliğe dair klinik çalışma bulunmadığı gerekçesiyle, Beşeri Tıbbi Ürünler
Ruhsatlandırma Yönetmeliği’nin 22.maddesinin b) fıkrasında yer alan “Terapötik etkisinin olmadığının tespiti veya yetersiz olduğunun tespiti” hükmü doğrultusunda belirtilen ürünlere ait ruhsatnameler askıya alınmıştır.
AÇIKLAMA
Astım ve KOAH (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) dünyada ve ülkemizde önemli halk sağlığı sorunlarından biri olup ilaç bütçesinde önemli bir paya sahiptir.
Uluslararası tedavi kılavuzları KOAH’ın tedavisinde bronkodilatörlerin standart bir tedavi yöntemi olduğunu kabul etmektedir. GOLD kılavuzu da, orta ila çok şiddetli KOAH tedavisinde kısa etkili bronkodilatörler yerine tiotropium dahil olmak üzere uzun etkili bronkodilatörler ile mono veya kombine olarak düzenli tedavinin uygulanmasını önermektedir. Uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA) grubunda olan tiotropium akciğer fonksiyonunu iyileştirdiği, semptomları ve KOAH’a bağlı hastane başvurularını azalttığı günlük kullanımıyla yaşam kalitesini iyileştirdiği için KOAH tedavisinde kullanılmaktadır. Dünya da global ilaç firmalarının KOAH tedavisinde yeni geliştirdiği ürün portföylerine bakıldığında da uzun etkili bronkodilatörler ve kombinasyonları olduğu görülmektedir.
KOAH hastalığında güncel tanı ve tedavi rehberi olan GOLD 2018 (Global Initiative for
Chronic Obstructive Lung Disease-2018), B grubu KOAH hastalarında tedaviye LABA ya da LAMA ile başlanmasını, yanıt alınamayan hastalarda LABA+LAMA kombinasyonunu, C grubu KOAH hastalarında tedaviye LAMA ile başlanmasını ve alevlenme geçiriyor ise
LABA veya inhaler kortikosteroidin (ICS) birlikte kullanılmasını; D grubu KOAH hastalarında ise tedaviye LAMA+LABA kombinasyonu ile başlanmasını, sonrasında
LAMA+LABA+ICS veya LABA+ICS ile devam edilmesini önermektedir. Ayrıca birçok bilimsel araştırmada periferik eozinofilisi olan KOAH hastalarında inhaler kortikosteroid içeren kombine preparatların kullanımının tedavi etkinliğini arttırmada yarar sağladığı gösterilmiştir.
Dünyada global ilaç firmalarının inhaler alanında ki yeni ürün portföyleri de incelendiğinde GOLD ile uyumlu bu kombinasyonların geliştirildiği ve ruhsatlandırıldığı görülmektedir. LAMA/LABA kombinasyonu olarak Tiotropium/Olodaterol etkin maddelerini içeren Boehringer Ingelheim’ın Spiolto Respimat isimli ürünü, Glikopironyum/Indakaterol etkin maddelerini içeren Novartis ürünü, LABA/ICS kombinasyonu olarak Formoterol/ Beklametazon etkin maddelerini içeren Chiesi’nin
Fostair isimli ürünü, LAMA/LABA/ICS kombinasyonu olarak
Glikopironyum/Formoterol/Beklametazon etkin maddelerini içeren Chiesi’nin Trimbow isimli ürünü örnek verilebilir. Ayrıca son zamanlarda Türkiye piyasasına sunulan ve şu anda eczanelerde satılan GSK firmasına ait Umekledinyum/Vilanterol/Flutikazon furoat etkin maddelerini içeren üçlü kombinasyon Trelegy isimli ürün KOAH’lı hastalar tarafından kullanılmaktadır.
Kombinasyon tedavisinde sıklıkla kullanılan Tiotropium, LAMA grubu olup ilk defa
Boehringer Ingelheim firması tarafından geliştirilmiş ve Spiriva markası ile Hollanda’da ruhsatlandırılmıştır. Daha sonra diğer Avrupa ülkelerinde (Almanya, Danimarka, İsviçre, Belçika v.b.), Amerika Birleşik Devletlerinde ve İngiltere’de ruhsatlandırılan Spiriva uzun yıllardır KOAH tedavisinde etkili ve güvenli bir biçimde kullanılmaktadır.
Yine, söz konusu kombinasyon ürünlerinin diğer etkin maddeleri olan siklesonid, budesonid, flutikazon ve mometazon, inhale kortikosteroid grubu (ICS); salmeterol ise uzun etkili β2- agonist (LABA) grubu maddelerdir. Tiotropium ile birlikte ve tek başına kullanımlarının değerlendirildiği çok sayıda klinik çalışma mevcuttur (Calzetta ve ark., adding a LAMA to ICS/LABA therapy: a meta-analysis of triple therapy in COPD, Chest, 2019, doi:10.1016/j.chest.2018.12.016).
KOAH tedavisinin amacı; hastalığın ilerlemesini önlemek, semptomları gidermek, yaşam kalitesini iyileştirmek, alevlenme ve komplikasyonları önlemek ve tedavi etmek ve mortalitenin azaltılmasıdır. Birçok geniş kapsamlı randomize kontrollü çalışma, ICS tedavisi ile bu etkilere ulaşabileceğini göstermektedir. ICS’lerin, KOAH’da semptomları, akciğer fonksiyonlarını, yaşam kalitesini iyileştirdiği ve alevlenmeleri azalttığı bilinmekte ve bu nedenle de tüm uluslararası kılavuzlarda KOAH alevlenmeleri için kortikosteroidler şiddetle tavsiye edilmektedir.
Siklesonid, uzun etkili bir inhale kortikostreoid olup Avrupa’da ruhsatlı ve Türkiye pazarında da yıllardır yer almaktadır. Budesonid, yüksek topikal aktiviteye ve diğer glukokortikoidlere kıyasla azalmış sistemik etkilere yol açan düşük sistemik biyoyararlanıma sahip olan bir glukokortikoidtir. Budesonidin düzenli inhalasyonu, gelişmiş hava yolu duyarlılığı ve eşlik eden klinik iyileşme ile ilişkilidir. Mometazon furoat,
15 yıldan fazladır kullanılan ve bronşiyal astım tedavisi içinde onaylı olan etkin maddedir.
Etkili bir antienflamatuvar olduğundan astım ve akciğer enflamasyonlarını önlemede kullanılmaktadır. Flutikazon propiyonat, reseptörlere yüksek afinitesi ve topikal aktivitesi olan bir kortikosteroiddir. Alerjenlere karşı aşırı duyarlığın azaltılmasında, astmatik alevlenme frekansının düşürülmesinde, zorlu ekspirasyon hacminin (FEV1), doruk akış hızının ve solunumla ilgili olumsuz belirtilerin iyileştirilmesinde etkilidir.
Salmeterol; astım ve KOAH’lı hastalarda önemli bronkodilatasyon sağlayan, uzun etkili
β2agonistidir (LABA). Salmeterol, günde iki kez günlük olarak tersinir hava yolu obstrüksiyonu tedavisi için tasarlanmış olup ani semptomatik iyileşme için kullanılmamaktadır.
Şikayet konusu ürünlerden Tiotropium/Salmeterol/Flutikazon kombinasyonu için firma tarafından ‘Orta-şiddetli Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) hastalarında 9/50/500 mcg Tiotropium/Salmeterol/Flutikazon kombinasyonunun Discair cihazı ile uygulanması sonucu oluşan bronkodilatör etkinin orijinal ürün Seretide Diskus 500 mcg
İnhalasyon İçin Toz ve Spiriva 18 mcg Toz İçeren Kapsül ile karşılaştırılması’ isimli çalışma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı-Adana ve
Sağlık Bilimleri Üniversitesi Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi- İstanbul olmak üzere iki merkezde aktif olarak yürütülmektedir.
Tiotropium/Mometazon, Tiotropium/Siklesonid, Tiotropium/Budesonid kombinasyonları
LAMA/ICS kombinasyonlarıdır. LAMA ve ICS grubu ürünler tek tek veya kombine halde (Formoterol/Beklametazon ve Formoterol/Mometazon) yıllardır klinikte güvenle kullanılmaktadır.
Tiotropium/Salmeterol/Flutikazon kombinasyonu ise bir LAMA/LABA/ICS kombinasyonudur ve bu maddelerin KOAH hastalığındaki etkisi birçok çalışmada araştırılmıştır. Çalışmalarda LAMA/LABA/ICS kombinasyon tedavilerinin uygulanmasının daha iyi sonuçlar verdiği, akciğer fonksiyonlarını iyileştirdiği, KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye başvuru sayısında azalma görüldüğü ve semptomların daha iyi kontrol edilmesini sağladığı ve hastaların hastalıkla ilişkili yaşam kalitelerini yükselttiği görülmüştür. Halen Glikopironyum/Formoterol/ Beklametazon ve
Umeklidinyum/Vilanterol/Flutikazon gibi LAMA/LABA/ICS kombinasyonları ticari olarak güvenli ve etkin şekilde kullanılmaktadır.
Askıya alma gerekçelerinden biri de; Tiotropium etkin maddesinin günde iki kez uygulanmasına dair bilimsel veri bulunmadığı şeklindedir. Ayrıca, ilacın günde 2 kez kullanılmasına dair etkililik ve güvenlilik verilerini içeren klinik çalışma verisinin mevcut olmaması nedeni ile söz konusu etkin maddeyi bu pozolojide kullanacak hastalarda yan etki ve beklenmedik etki oluşabileceği ve yeterli etki elde edilemeyeceği bildirilmiştir.
AncakTiotropium’un kombine ürünlerde tekrarlanan dozlarının etkililik ve güvenlilik açısından risk teşkil etmediği literatürde de kayıtlıdır. Beeh ve ark. larının Avrupa’da 22 merkezle yaptığı Faz II klinik çalışmada, Tiotropium’un 5 µg günlük tek doz kullanımı ile günde 2 kez 2.5 µg kullanımı arasında klinik etkililik ve güvenlilik açısından fark olmadığı bildirilmiştir (Beeh ve ark., Pharmacodynamics and Pharmacokinetics Following OnceDaily and Twice-Daily Dosing of Tiotropium Respimat in Asthma Using Standardized
Sample-Contamination Avoidance, Journal Of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug
Delivery, 406–415, 29 (5), 2016).
Sonuç olarak;
Söz konusu ürünlerin ortak etkin maddesi olan Tiotropium, uzun yıllardır yaygın olarak kullanılan, etkililiği ve güvenliliği ispatlanmış uzun etkili muskarinik antagonist (LAMA)
grubu etkin maddedir. Diğer tüm ilgili etkin maddelerin KOAH tedavisinde etkili ve güvenli oldukları da literatürler de kayıtlıdır.
Literatürlerde ve kılavuzlarda, KOAH tedavisinde LAMA/ICS veya LAMA/LABA/ICS kombinasyonlarının tek başına LAMA, LABA veya ICS tedavilerinden daha etkili olduğu belirtilmektedir. Global firmaların yeni ürün portföylerinin de adı geçen kombinasyonların ticarileştirilmesi yönündedir.
Dosya incelendiğinde, Firmanın, yürütülen ve planlanan ek klinik çalışmalar ile ilgili gerekli bilgilendirme ve taahhütleri Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’na sunduğu görülmektedir.
Ayrıca, uzun yıllardır bilinen, etkili ve güvenle kullanılan etkin maddeleri içeren söz konusu ürünlerin başvuruları, “Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği” doğrultusunda sabit kombinasyon başvurusu olarak mevzuata uygun şekilde yapılmış, ruhsatlandırma süresince ilgili bilimsel komisyonlardan geçerek Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurum tarafından ruhsatlandırılmıştır. Üstelik 2015 yılında Sağlık Bakanlığı tarafından bu ürünler için yapılan incelemede, adı geçen ürünlerin bilimsel gereklilikleri karşıladığı bildirilmiştir.
Bu nedenle, ruhsat askı kararı gerekçesi olan “Terapötik etkisinin olmadığının tesbiti veya yetersiz olduğunun tesbiti” hükümsüz kalarak yukarıda yapılan açıklamalar ışığında
TİTCK’nın aldığı ruhsatı askıya alma kararlarının bilimsel yaklaşım ve mevzuata uygunluk açısından doğru olmadığı kanaatine varılmıştır.” Denildiği görülmüştür.
14. Sonuç olarak bilirkişi raporunda; – Şikayet konusu ürünlerin/ ilaçların Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğine uygun olarak ruhsatlandırıldığı, – 2015 yılında Sağlık Bakanlığı tarafından bu ürünler için yapılan incelemede, adı geçen ürünlerin bilimsel gereklilikleri karşıladığı, – Söz konusu ürünlerin ortak etkin maddesi olan Tiotropiumun, uzun yıllardır yaygın olarak kullanılan, etkililiği ve güvenliliği ispatlanmış uzun etkili muskarinik antagonist (LAMA) grubu etkin madde olduğu, – Diğer tüm ilgili etkin maddelerin KOAH tedavisinde etkili ve güvenli olduklarının da literatürlerde kayıtlı olduğu, – Literatürlerde ve kılavuzlarda, KOAH tedavisinde LAMA/ICS veya
LAMA/LABA/ICS kombinasyonlarının tek başına LAMA, LABA veya ICS tedavilerinden daha etkili olduğunun belirtilmekte olduğu, – Firmanın, yürütülen ve planlanan ek klinik çalışmalar ile ilgili gerekli bilgilendirme ve taahhütleri Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’na sunduğu, yönünde tespitler yapıldığından, şikayete konu ürünlerin / ilaçların ruhsatlarının askıya alınması ve geri çekilmesine dair Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunun kararının bilimsel yaklaşım ve mevzuata uygun olmadığı kanaatine varılmıştır.
B. İyi Yönetim İlkeleri Yönünden Değerlendirme 15. İyi yönetim ilkelerine 28/03/2013 tarihli ve 28601 mükerrer sayılı Resmi Gazetede yayımlanan Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun Uygulanmasına İlişkin Usul ve Esaslar
Hakkında Yönetmeliğin 6 ncı maddesinde yer verilmiş olup, idarenin karara karşı başvuru yollarının gösterilmesi ilkesine uygun davranmadığı anlaşılmış olup, idareden bahse konu ilkelere uygun davranması beklenmektedir.
VI. HAK ARAMA ÖZGÜRLÜĞÜNE İLİŞKİN AÇIKLAMA
16. 14/06/2012 tarihli ve 6328 sayılı Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun 21 inci maddesinin ikinci fıkrası uyarınca, bu Tavsiye Kararının idareye tebliğ tarihinden itibaren 30 gün içinde idare tarafından herhangi bir eylem ya da işlem tesis edilmezse varsa dava açma süresinden kalan süre işlemeye devam edecek olup Ankara İdare Mahkemesinde yargı yolu açıktır.
VII. KARAR
Yukarıda açıklanan gerekçeler ve dosya kapsamına göre BAŞVURUNUN KABULÜNE, … Ticaret A.Ş.’nin imal ruhsatlarına sahip olduğu Duesonit 18/200 mcg İnhalasyon İçin
Toz İçeren Kapsül, Duesonit 18/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül, Tiobud 9/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül, Tiobud 9/400 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren
Kapsül, Tiomom 9/200 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül, Tiomom 18/400 mcg
İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül isimli ürünlerin / ilaçların ruhsatının askıya alınması ve geri çekilmesine dair işlemler geri alınarak mağduriyetin giderilmesi yönünde
TÜRKİYE İLAÇ
VE TIBBİ CİHAZ KURUMUNA TAVSİYEDE BULUNULMASINA,
6328 sayılı Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun 20’nci maddesinin üçüncü fıkrası
uyarınca; TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU tarafından bu karar üzerine tesis edilecek işlemin otuz gün içinde Kurumumuza bildirilmesinin zorunlu olduğuna, Kararın BAŞVURANA ve TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMUNA tebliğine, Türkiye Cumhuriyeti Kamu Başdenetçisi’nce karar verildi.
e-imzalıdır
Şeref MALKOÇ
Kamu Başdenetçisi