|
ÖZET: Bu Danıştay kararında, İlaç Sanayi Ticaret A.Ş. tarafından üretilen ilaçların ruhsatlarının Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından usul ve yasaya aykırı bir şekilde askıya alındığı iddiası incelenmiştir. Başvuran, ruhsatlandırma süreçlerinin tüm bilimsel komisyonlardan geçtiğini ve gerekli idari gerekliliklerin sağlandığını belirterek, ruhsat askı kararının haksız olduğunu savunmuştur. TİTCK, ruhsatların askıya alınma gerekçesi olarak, ruhsat sahibi tarafından Bakanlık talimatlarına ve uyarılarına cevap verilmemesi ile sunulan belgelerde yanlışlık tespitini göstermiştir.
Danıştay, yapılan incelemeler sonucunda, ruhsat askı kararlarının kaldırılması gerektiğine ve ürünlerin piyasada kalmasının etkililik ve güvenlilik açısından sorun teşkil etmediğine karar vermiştir. Bilirkişi raporları, ruhsat askı kararlarının bilimsel verilerle desteklenmediğini ve firmaların talimatlara uygun hareket ettiğini ortaya koymuştur. Sonuç olarak, TİTCK’ya tavsiyede bulunularak, ruhsatların geri alınması ve mağduriyetin giderilmesi yönünde karar verilmiştir. |
GİZLİ TÜRKİYE BÜYÜK MİLLET MECLİSİ KAMU DENETÇİLİĞİ KURUMU (OMBUDSMANLIK)
SAYI : 10508-10508 |sayi|94019529-101.07.04-E.94019529-101.07.04-E.
BAŞVURU NO : 2018/3 2018/ 3
KARAR TARİHİ : 13/06/2018 |tarih|
TAVSİYE KARARI
BAŞVURAN VEKİLİ / TEMSİLCİSİ :
BAŞVURUYA KONU İDARE : Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
BAŞVURUNUN KONUSU : Şikayetçinin sahibi olduğu “Salınımı
Değiştirilmiş Modifiye” ilaçlarının/ ürünlerinin ruhsatlarının usul ve yasaya aykırı bir şekilde askıya alındığı iddiası hakkındadır .
BAŞVURU TARİHİ : 02/01/2018 2.1.2018
I. BAŞVURANIN İDDİA VE TALEPLERİ
1. İlaç San . Tic . A.Ş.’nin sahibi olduğu isimli ürünlere/ ilaçlara ait tarih ve sayılı ruhsatnamelerin askıya alınmasına ilişkin Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunun 06.12.2017 tarih ve sayılı kararı ile bahse konu ürünlerin / ilaçların satışının engellenmesi yönündeki aksiyonlarının (Üretici ITS-İlaç Takip Sisteminde pasife alınmasının)
usul ve yasaya aykırı olduğu iddiasıyla şikâyet başvurusu yapılmış olup, şikayet dilekçeleri ve eklerinden özetle;
1 / 151.1. 1992 yılında Dr . ve Uzm . Ecz . tarafından kurulan %100 yerli
sermayeli şirketler grubunun Türkiye’de ilk 10 ilaç firması arasında yer aldığı, yaklaşık 3000 kişiyi istihdam ettiği, 903 ruhsatlı ürünün yanı sıra 1500’ün üzerinde yurtiçi ve yurt dışı patente sahip olduğu ve son üç yılda pazara verdiği yerli üç ürün sayesinde orijinal ürünün fiyatının düşmesinden dolayı kamuya 401 milyon dolar yarar sağladığı, grup şirketlerinin başvurunun yapıldığı tarih itibariyle inovatif ürünlerle ilgili 50’den fazla klinik çalışma yürüttüğü, Türkiye’de klinik çalışma yürüten ilk yerli firma olduğu, şirketin Gelişimci İlaç
Firmaları Derneği (GİFD) üyesi olduğu, 1.2. İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin imal ruhsatlarına sahip olduğu şikâyet konusu olan ürünlerinin 19.01.2005 tarihinde yayımlanan ve halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler
Ruhsatlandırma Yönetmeliğine uygun olarak ruhsat başvurularının yapıldığı ve tüm ruhsatlandırma süreçlerindeki bilimsel komisyonlardan geçerek tüm idari gereklilikler sağlanarak TİTCK tarafından ruhsatlandırıldığı, bir kısmının ruhsatlandırılmasını takiben
Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) Geri Ödeme Listesi’ne dahil edildiği, 1.3. Ürünlerin ruhsatlandırma aşamasında, TİTCK ve dünyanın sayılı otoriteleri tarafından akredite olan klinik ve biyoanalitik merkezde yürütülen açlık ve tokluk koşullarındaki biyoyararlanım çalışmalarının yapılması neticesinde TİTCK’a sunulduğu ve komisyon onayları sonrası ruhsatlandırıldığı, 1.4. Sefpodoksim etkin maddesini içeren “ ” ürünün 2014 yılından bu yana yaklaşık 3.132.000 kutu sattığı, 1.5. Salınımı Değiştirilmiş Modifiye (MR) ürünlerin hızlı salınımlı ürünler gibi hemen dağılmadığı ve emilmediği, yavaş yavaş dağılıp ve sabit hızda bir emilim gerçekleştirdiği, mevcut ürünün salınım profilinin değiştirilmesiyle MR ürünün oluşturulduğu, bu durumun ilacın vücutta kalış süresini artırmakta olduğu ve gün içinde ilaç alım sıklığını azaltarak tedaviye uyumu artırdığı, 1.6. Sefpodoksim etkin maddesinin incelendiği çalışmalarda maksimum günlük dozun 800 mg olduğu ve 15 gün boyunca günde 800 mg tekli veya çoklu dozlarda kullanımının tolerabilite sorununa ve birikime neden olmadığı göz önüne alındığında, 400 mg sefpodoksim içeren ürünlerini de benzer şekilde birikim göstermeyeceğinin aşikar olduğu, 1.7. TİTCK yetkilileri ile 01.06.2017 tarihinde yapılan toplantı ve sonrasında 08.08.2017 tarihinde başlayan yazışmalar sonucunda gerekli olmadığı halde firmaları tarafından daha önce çalışmaları yapılmış olmasına rağmen rölatif biyoyararlanım çalışmasının yapılması hususunda hem fikir olunduğu, yürütülecek çalışmanın anlaşmalarının yapıldığı ve çalışmaların öngörülen tamamlanma tarihinin TİTCK’a bildirildiği, 1.8. GİFD aracılığı ile 08.08.2017 tarihinde “ Değiştirilmiş salım sağlayan farmasötik formdaki ürünlerin karşılaştırmalı in vivo veriler ile ürünlerin ruhsatlı hemen salım sağlayan orijinal ürünlere göre değiştirilmiş salım sağladığının kanıtlanması ve ürünlerin vücutta herhangi bir birikime neden olup olmadığının etkililik ve güvenlilik açısından da değerlendirilerek 10 iş günü içerisinde sunulması” nın talep edildiği, 1.9. 21.08.2017 tarihli GİFD yazısı ile sefpodoksimtkin maddesinin farmakokinetiğinin,
2 / 15tolerabilite sorununa neden olmayacağının açıklandığı, ürünün farmakokinetiğinin orijinal
ürünle karşılaştırılmasına ve ürünün 24 saat boyunca etki ettiği ve birikim yapmadığına dair verilerin değerlendirilmek üzere sunulduğu, 1.10. 26.09.2017 tarihli yazı ile hemen salım sağlayan orijinal referans ürün ile açlık ve tokluk koşullarında yapılacak cross-over tasarımla karşılaştırmalı biyoeşdeğerlik çalışmasının sunulmasının talep edildiği, 1.11. TİTCK’nın farklı bir dizaynda biyoyararlanım çalışması talep etmesi üzerine rölatif biyoyararlanım çalışması için Farmagen İyi Klinik Uygulamaları (İKU) Merkezi ile anlaşıldığı, yürütülecek çalışmaların tasarımlarına ilişkin bilgilerin GİFD aracılığıyla
06.10.2017 tarihli yazı ile TİTCK’a bildirildiği, ayrıca ilgili yazıda bahsi geçen bu zamana
kadar TİTCK tarafından talep edilmeyen basit bir in vitro deney olan doz dumping ve alkol etkisi çalışmalarının firma tarafından hızlıca tamamlanacak şekilde plana alındığı, 1.12. Türkiye’de ilk olarak 1999 yılında Sağlık Bakanlığı tarafından Biyoeşdeğerlik ve
Biyoyararlanım Çalışmaları zorunlu hale getirildiği dönemde bile firmalara mevcut pazarda olan ürünlerinin çalışmalarının yürütülüp Bakanlığa sunulması için uzun bir süre tanındığı, çünkü Biyoeşdeğerlik ve Biyoyararlanım Çalışmalarının TİTCK’nın da dahil olduğu pek çok resmi kurumdan onay alınarak yapılan ve titizlikle uzun bir süre zarfında yürütülebilen çalışmalar olduğu, 1.13. Gerekli olmadığı halde TİTCK’nın ek çalışma taleplerini kabul etmelerine, TİTCK’nin talebinin Helsinki Bildirgesi şartlarına uymamasına ve tüm yazışmalara zamanında cevap vermelerine rağmen 06.12.2017 tarihinde taraflarına a skı kararının bildirildiği, 1.14. Şikayet tarihi itibariyle son 2,5 aylık sürede şikâyete konu ürünler dahil grup şirketlerine ait toplamda 89 adet ilaç ruhsatının askıya alındığı ve piyasadan geri çekildiği, 1.15. Firma ve grup şirketleri hakkında Sağlık Bakanlığı tarafından yürütülen soruşturma sonucunda ruhsatlandırma sürecinde ve ruhsatlarda usul ve yasaya aykırı hiçbir olgunun tespit edilememesine rağmen, piyasadaki en çok tercih edilen ürünleri hakkında bilimsel gerekliliklere ve hukuka aykırı şekilde ruhsat askısı ve toplatma kararı verilmesinin amacının; firmayı ve grup şirketlerini iflas ettirmek olduğu, 1.16. Ürünlerin ticaret mevkine çıkarıldığı tarihten bugüne kadar yarar/risk dengesini etkileyecek herhangi bir yan etki bildirimi alınmadığı, olumsuz bir farmakovijilans verisinin taraflarına ve TİTCK bünyesindeki Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne iletilmediği, 1.17. TİTCK tarafından verilen askıya alma ve geri çekme kararının somut gerekçe içermediği, eşitlik ilkesine aykırı, çelişkili ve ölçüsüz olduğu, kararı destekleyen farmakovijilans verisinin mevcut olmadığı, ciddi kamu zararına ve telafisi güç ve giderilmesi imkansız olacak zarar görülmesine neden olacağı belirtilerek, TİTCK’nın hatalı davranmış olduğunun tespiti,
Hatalı davranışından dönmesi için şikayet konusu ürünlerin askıya alınması ve geri
çekilmesine dair kararların kaldırılması, Mağduriyetlerinin giderilmesi
Talep edilmiştir .
3 / 15II. İDARENİN ŞİKÂYETE İLİŞKİN AÇIKLAMALARI
2. Kurumumuzun 25.01.2018 tarih ve sayılı yazısı ile TİTCK’den şikayete konu iddialarla ilgili olarak ayrıntılı açıklama ve bilgi-belge istenmiş olup, TİTCK’nın 27.03.2018 tarih ve
sayılı yazısı ile 10.04.2018 tarih ve sayılı yazısı ve eklerinde özetle :
2.1. Ülkemizde piyasaya sunulan her ilacın “ Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği ” hükümleri doğrultusunda yapılan ayrıntılı bilimsel ve idari değerlendirmeler sonucunda ruhsatlandırıldığı, Kurum tarafından ruhsatlanan ürünlerin kalitesinin, etkililiğinin ve güvenliliğinin kanıtlanmış olması gerektiği, ruhsatlandırılmış bir ürünle ilgili olarak da güncel bilimsel gereklilikler doğrultusunda yeniden değerlendirme yapılabildiği, 2.2. Dünyada tam dosya ile ruhsatlandırılmış referans alınabilecek değiştirilmiş salım sağlayan (MR- modified release) farmasötik orijinal ürünün olmadığı durumlarda; ruhsat başvurusunda bulunulan MR formadaki ürünlerin etkililik ve güvenliliğine dair bilimsel değerlendirmenin yapılabilmesi için biyoyararlanım çalışmalarında, piyasada bulunan hemen salım sağlayan formdaki orijinal ürün ile karşılaştırmalı olarak yapılan çalışmaların sunulmasının gerektiği, 2.3. Domperidon içeren ilaçların kullanımlarının kısıtlanmasına ilişkin 10.11.2015 tarihinde alınan kararda domperidon etkin maddeli “ ” isimli ürünün farmakokinetik profilinin yavaş salıma uyum göstermediğinin değerlendirilerek yeniden incelemeye alındığı, 2.4. 26.11.2015 tarihinde; “ ” isimli ürünün farmakokinetik profili ile ilgili eksikliğinin resmi yazı ile firmaya bildirildiği, 2.5. 04.01.2016 tarihinde; 23.12.2015 tarihinde ve 16.12.2015 tarihinde firma tarafından yapılan cevap başvurusu değerlendirilerek, Biyoyararlanım/ Biyoeşdeğerlik Heyet Raporunun düzenlendiği, hemen salım sağlayan orijinal ürünle karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışmalarının sunulmasının gerektiğinin belirtildiği kararın başvurana iletildiği, 2.6. 14.02.2017 tarihinde, değiştirilmiş salımlı bir ürün geliştirmek isteyen bir firmanın bu konudaki görüş talebinin bilimsel değerlendirmesi esnasında bu formdaki ilaçlar için yapılması gereken çalışmaların ruhsatlı bazı ilaçlar (kayıtlar incelendiğinde MR formda olan
GİFD üyesi firmaların ruhsatlarına sahip olduğu ürünler dışında ürün tespit edilmediği) için yapılmamış olduğunun tespit edildiği, 2.7. 01.06.2017 tarihinde; GİFD ile yapılan görüşmede konunun gündeme getirildiği ve dernek yetkililerinin bu çalışmaların en kısa sürede sunulacağını belirttiği, 2.8. 08.08.2017 tarihinde; 01.06.2017 tarihli toplantıda değiştirilmiş salımlı ürünlerle ilgili istenilen eksikliklerin sunulmadığının tespitinin yapıldığı ve resmi yazıyla söz konusu ürünlerin karşılaştırmalı salım profillerinin, elde edilen farmakokinetik değerlerin orijinal ürünle belirlenen terapötik aralıkta olup olmadığının, ürünlerin kullanımı esnasında vücutta herhangi bir birikime neden olup olmadığının etkililik ve güvenlilik açısından da sunulması gerekliliğine ilişkin bildirimin yapılmasının talep edildiği, 2.9. 21.08.2017 tarihinde; GİFD tarafından öncelikle pazarda olan ürünlere ait açıklamalar yapıldığı, diğer ürünlere ilişkin açıklamaların da yapılacağının bildirildiği, yapılan
4 / 15açıklamalarda ürünlerin ruhsatlandırma aşamasında ilgili bilimsel komisyonlarca
değerlendirildiğinin, pazarda bulunan ürünler için farmakovijilans verileri incelendiğinde ürünlerin güvenlilik profilini negatif yönde etkileyebilecek herhangi bir veriye rastlanmadığının belirtildiği, ayrıca yazıda Bakanlıkça 27.09.2014 tarihli gazete haberine istinaden başlatılan soruşturmada da ürünlerin incelenerek bilimsel gereklilikleri karşıladığının bir kez daha ispatlandığına ilişkin bilgiye yer verildiği, 2.10. 26.09.2017 tarihinde GİFD tarafından sunulan cevap yazının Biyoyararlanım/
Biyoeşdeğerlik Değerlendirme Komisyonu ve sonrasında Beşeri Tıbbi Ürünler Klinik
Değerlendirme Komisyonu tarafından değerlendirilerek hemen salım sağlayan orijinal ürünle karşılaştırmalı çalışmalarının yapılarak Kuruma sunulması kararında değişiklik olmadığı yönündeki kararların GİFD’e bildirildiği, 2.11. 06.10.2017 tarihinde GİFD tarafından verilen cevap yazısında ( 400 mg sefpodoksim içeren,
600 mg sefdinir içeren, 75 mg deksketoprofen içeren, lansoprazol/domperidon içeren) dört
ürün için yapılacak olan karşılaştırmalı çalışmalar ile ilgili kısa bilgi verildiği, 2.12. 02.11.2017 tarihinde; çalışmalarla ilgili verilen kısa bilgiler incelenerek, çalışmalara ilişkin başlama tarihleri ve çalışma sonuçlarının sunulacağı tarihleri belirten taahhütlerin sunulmasının GİFD’den talep edildiği, 2.13. 15.11.2017 tarihinde; GİFD tarafından çalışmaların 2018 yılı içerisinde yapılacağına ilişkin bilgilendirme cevap yazısının sunulduğu, 2.14. 22.11.2017 tarihinde GİFD tarafından verilen ürünlere ilişkin bilgiler ve Biyoyararlanım/
Biyoeşdeğerlik Değerlendirme Birimi kayıtlarında bulunan değiştirilmiş salımlı ürünler için sunulan çalışma verileri de derlenerek Beşeri Tıbbi Ürünler Klinik Değerlendirme
Komisyonu tarafından değerlendirildiği ve söz konusu ürünlere ilişkin eksikliklerin tamamlanması, bu süreçte ilgili ruhsatların askıya alınarak, piyasada bulunan ürünlere geri çekme işleminin uygulanması gerektiği yönünde karar verildiği, 2.15. 27.11.2017 tarihinde ürünlerin ruhsatlarının askıya alınma işlemleriyle ilgili olarak Makam
Oluru alındığı, 2.16. 29.11.2017 tarihinde Makam Olurunda yer alan ürünlerin ruhsat devri nedeniyle isimlerinin değişmiş olduğu tesbit edildiğinden söz konusu listenin güncellendiği ve ilgili firmalara, Bilgi Sistemleri Dairesi Başkanlığına ve Denetim Hizmetleri Başkan Yardımcılığı’na gerekli bildirimlerin yapıldığı, 2.17. Şikayete konu olan ürünlerle ilgili yapılan tüm uygulamaların, siyasi, idari ve hukuki uygulamaların olmadığı, tamamen bilimsel temeli olan teknik eksikliklere dayandığı, 2.18. Kurum tarafından sürecin yürütülmesi esnasında tüm işlemlerin, Beşeri Tıbbi Ürünler
Ruhsatlandırma Yönetmeliği ve Geri Çekme Yönetmeliği doğrultusunda mevzuata uygun olarak sürdürüldüğü, alınan nihai kararların ruhsat sahibi firmalara resmi yazı ile bildirildiği, 2.19. Şikayete konu olan ürünler için sunulan çalışmaların söz konusu ürünlerin salım profillerininin tam olarak gösterilebilmesi için gereken çalışmaların aksine, bu çalışmaların tek doz uygulanarak yapılan karşılaştırmasız sadece bahsi geçen ürünlerin farmakokinetiğinin gösterildiği biyoyararlanım çalışmaları olduğu,
5 / 152.20. Elde edilen sonuçların literatür verileriyle karşılaştırıldığı,
2.21. Firmanın farmakovijilans verisi olarak yan etki bildirimlerini kastettiğinin anlaşıldığı, ancak, farmakovijilans verisi denildiğinde ilacın güvenliliğine ilişkin her türlü verinin anlaşılmasının gerektiği, yan etki bildiriminin bulunmasının kararı destekleyen bir kanıt olduğu, yan etki bildiriminin bulunmamasının ise ülkemizde yan etki bildirimi oranın istenilen düzeyde olmadığı da göz önünde bulundurulduğunda, yan etki görülmediğinin doğrudan kanıtı kabul edilemeyeceği, 2.22. İlgili firma tarafından ruhsatı askıya alınan ürünlere ait askı gerekçesini ortadan kaldıracak, mevcut risklere dair güncel ve geçerli çalışmalar sunulması durumunda, sunulan tüm bilgi ve belgelerin değerlendirileceği ve uygun bulunması halinde ruhsat askıya alınma durumunun kaldırılacağı, 2.23. GİFD tarafından Kuruma yapılan 08.03.2018 tarihli başvuru ile şikayet konusuna ilişkin tekrar değerlendirme talep edilmesi üzerine, 06.03.2018 tarihli Bakan Oluru ile üyeleri güncellenen bilimsel danışma komisyonlarınca konunun tekrar değerlendirildiği, 04.04.2018 tarihinde Beşeri Tıbbi Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonunca ürünlerin ruhsatlarının askıya alınma gerekçelerinin halen geçerliliğini koruduğu saptanarak firmalardan talep edilmiş olan çalışmaların sunulmasından sonra tekrar değerlendirilmesine karar verildiği
Belirtilmiştir .
III. İLGİLİ MEVZUAT
3. Anayasamız ın 74’üncü maddesi;
“ …Herkes, bilgi edinme ve kamu denetçisine başvurma hakkına sahiptir . Türkiye Büyük
Millet Meclisi Başkanlığına bağlı olarak kurulan Kamu Denetçiliği Kurumu idarenin işleyişiyle ilgili şikâyetleri inceler… ” 4. 6328 sayılı Kamu Denetçiliği Kurumu Kanunu’ nun “ Kurumun görevi ” başlıklı 5 inci maddesinin birinci fıkrası;
“ Kurum, idarenin işleyişi ile ilgili şikayet üzerine, idarenin her türlü eylem ve işlemleri ile tutum ve davranışlarını; insan haklarına dayalı adalet anlayışı içinde, hukuka ve hakkaniyete uygunluk yönlerinden incelemek, araştırmak ve idareye önerilerde bulunmakla görevlidir .”
5. 19.01.2005 tarihinde yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği :
“ Ruhsatın Askıya Alınması
Madde 22: Ruhsatlı bir ürün ile ilgili olarak aşağıdaki durumlardan birinin tespiti halinde,
ürüne ait ruhsat Bakanlık tarafından askıya alınır :
a) Normal kullanım şartlarında zararlı etkilerinin ortaya çıkması, b) Terapötik etkisinin olmadığının tesbiti veya yetersiz olduğunun tesbiti, c) Ruhsata esas olan formülasyondan farklı bir formülasyon ile üretilmesi, d) Ruhsata esas formül, doz, farmasötik form, ambalaj ve kısa ürün bilgilerinde Bakanlığın bilgisi ve/veya onayı dışında değişiklik yapılması, e) Ruhsat sahibi tarafından üretim ve kontrol yöntemleri bakımından bilimsel ve teknik
6 / 15ilerlemelerin dikkate alınmaması ve tıbbi ürünün genel kabul gören bilimsel yöntemlerle
üretilmesini ve kontrol edilmesini sağlamak amacıyla gerekli her türlü değişikliğin yapılmaması ve bu değişikliğin Bakanlığın onayına sunulmaması, f) Yapılan piyasa kontrolleri sonucunda hatalı olduğu tespit edilen ürünler için yapılan uyarının dikkate alınmaması ve hatalı üretime devam edilmesi, g) Ambalaj ve etiketleme ile ilgili mevzuat hükümlerine uyulmaması ve ruhsat sahibine yapılan uyarının etkisiz kalması, h) Ruhsat sahibi tarafından, ürünle ilgili olarak Bakanlık talimatlarına ve uyarılarına cevap verilmemesi, i) Bu Yönetmeliğin hükümlerine göre bir ürünün ruhsatlandırılması için sunulan bilgi ve belgelerde yanlışlık olduğunun tespit edilmesi, j) (Değişik : RG- 14/ 11/ 2013- 28821) Ruhsat verilmiş bir tıbbi ürünün ruhsatlandırıldıktan sonra üç yıl içinde fiili olarak pazara sunulmaması veya daha önce pazara sunulmuş olan ruhsatlı bir ürünün kesintisiz bir yıl boyunca pazarda mevcut olmaması, k) (Değişik : RG- 22/ 4/ 2009- 27208) Firma tarafından sunulan gerekçelerin Bakanlık tarafından uygun bulunması, l) Farmakovijilans uygulamaları çerçevesinde ulaşan bildirimlerin Bakanlık tarafından yapılan risk/yarar değerlendirilmesi sonucunda ruhsatın askıya alınmasına karar verilmesi .
Ruhsatı askıya alınan bir ürünün üretimi (Ek ibare : RG- 22/ 4/ 2009- 27208) veya ithali durdurulur . Dağıtımda ve satışta olan ürünler hakkındaki karar, ruhsatın askıya alınma gerekçesi dikkate alınarak, Bakanlıkça verilir .”
6. 19.11.2015 tarihlinde yayımlanan Geri Çekme Yönetmeliği :
“Geri çekmenin sınıflandırılması
MADDE 9 – ( 1) Geri çekmenin sınıfı, hatalı veya hatalı olduğundan şüphe edilen ürünün tüketici sağlığına zarar verme riski ve hatanın niteliği değerlendirilerek belirlenir .
( 2) Geri çekmenin sınıfları aşağıda belirtilmiştir :
a) Birinci sınıf : Ciddi ve hayati sağlık sorunlarının çıktığı ve çıkabileceğine dair kabul edilebilir nedenlerin bulunduğu durumlar .
b) İkinci sınıf : Geçici ve tedavi edilebilir sağlık sorunlarının çıktığı veya muhtemel olduğu durumlar .
c) Üçüncü sınıf : Ürünün kullanılmasının sağlığa zararlı olmadığı durumlar .
Geri çekmenin sınırları
MADDE 10 – ( 1) Geri çekmenin dağıtım zincirinin hangi seviyesine kadar ineceği şu şekilde
belirlenir :
a) A seviyesi, nihai kullanıcı seviyesine kadar iner .
b) B seviyesi, nihai kullanıcıya ürünü sağlayan tüm yerlere kadar iner .
c) C seviyesi, toptan satış, depo vesaire seviyesine kadar iner .
7. 01.07.2015 tarihinde yayımlanan Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Bilimsel Danışma
Komisyonlarının Teşkili ve Görevleri Hakkında Yönetmelik :
7 / 15“Komisyonların görevi
MADDE 7 – ( 1) Komisyonlar, Kurumun görev alanına giren tüm iş ve işlemler ile ihtiyaç duyulan alanlarda bilimsel danışmanlık yapmak ve görüş bildirmekle görevlidir .
…
Komisyonların çalışma usul ve esasları
MADDE 9 – ( 1) Komisyonlar, Kurumun daveti üzerine belirlenen gün ve saatte toplanır .
( 2) Komisyonlar kendi üyeleri arasından bir başkan ve başkan vekili seçer . Kurum idarecisinin komisyona katılımı halinde, başkanlık görevini Kurum idarecisi yürütür .
( 3) Komisyonlar, komisyon üye sayısının salt çoğunluğu ile toplanır ve toplantıya katılanların salt çoğunluğu ile karar alır .
( 4) Komisyon kararları tavsiye niteliğindedir . Komisyon kararları bilimsel gerekçelere dayalı olarak yazılmak zorundadır .”
IV. KAMU DENETÇİSİ YAHYA AKMAN’IN KAMU BAŞDENETÇİSİ’NE ÖNERİSİ
8. Kamu Denetçisi tarafından yapılan inceleme ve araştırma neticesinde; şikayete konu ürünlerin/ ilaçların ruhsatlarının askıya alınması ve geri çekilmesine dair işlemler geri alınarak mağduriyetin giderilmesi için Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumuna tavsiyede bulunulması gerektiği yönünde hazırlanan öneri Kamu Başdenetçisi’ne sunulmuştur .
V. DEĞERLENDİRME VE GEREKÇE
A. Hukuka Uygunluk Yönünden Değerlendirme 9. Şikayet başvuru dilekçelerine özetle; İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin imal ruhsatlarına sahip olduğu aşağıdaki tabloda isimleri yer alan ürünlerin/ilaçların, 19.01.2005 tarihinde yayımlanan ve halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğine uygun olarak ruhsat başvurularının yapılarak, ruhsatlandırma süreçlerindeki bilimsel komisyonlardan geçerek ve idari gereklilikleri sağlanarak Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından ruhsatlandırılmasına rağmen, adı geçen Kurum tarafından usul ve yasaya aykırı bir şekilde ruhsatlarının askıya alındığı ve ürünlerin/ ilaçların geri çekildiği iddia edilmiştir .
Ürün Adı Etkin madde Ruhsat Tarih ve Sayısı sefpodoksim 06.03.2013levosetrizin/ psödoefedirin 17.01.2014flurbiprofen/ 10.08.2012tiyokolşikosid domperidon/ 08.01.2014deksrabeprazol pregabalin 23.07.2013pregabalin 16.07.2013pregabalin 16.07.2013-
8 / 1510. TİTCK tarafından sunulan cevabi yazılarda ise;
10.1. Ülkemizde piyasaya sunulan her ilacın “ Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği ” doğrultusunda yapılan ayrıntılı bilimsel ve idari değerlendirmeler sonucunda ruhsatlandırıldığı, Kurum tarafından ruhsatlanan ürünlerin kalitesinin, etkililiğinin ve güvenliliğinin kanıtlanmış olması gerektiği, ruhsatlandırılmış bir ürünle ilgili olarak da güncel bilimsel gereklilikler doğrultusunda yeniden değerlendirme yapılabildiği, 10.2. Dünyada tam dosya ile ruhsatlandırılmış referans alınabilecek değiştirilmiş salım sağlayan (MR) formda orijinal ürünün olmadığı durumlarda; ruhsat başvurusunda bulunulan MR formadaki ürünlerin etkililik ve güvenliliğine dair bilimsel değerlendirmenin yapılabilmesi için biyoyararlanım çalışmalarında, piyasada bulunan hemen salım sağlayan formdaki orijinal ürün ile karşılaştırmalı olarak yapılan çalışmaların sunulmasının gerektiği, 10.3. 10.11.2015 tarihinde domperidon içeren ilaçların kullanımlarının kısıtlanmasına ilişkin alınan kararda domperidon etkin maddeli “ ” isimli ürünün farmakokinetik profilinin yavaş salıma uyum göstermediği değerlendirilerek yeniden incelemeye alındığı, 10.4. GİFD aracılığıyla yapılan yazışmalar ve görüşmeler neticesinde; değiştirilmiş salımlı ürünlerle ilgili istenilen eksikliklerin sunulmadığının tespitinin yapıldığı ve resmi yazıyla söz konusu ürünlerin karşılaştırmalı salım profillerinin, elde edilen farmakokinetik değerlerin orijinal ürünle belirlenen terapötik aralıkta olup olmadığının, ürünlerin kullanımı esnasında vücutta herhangi bir birikime neden olup olmadığının etkililik ve güvenlilik açısından da sunulması gerekliliğine ilişkin bildirimin yapılmasının talep edildiği, 10.5. 22.11.2017 tarihinde GİFD tarafından verilen ürünlere ilişkin bilgiler ve Biyoyararlanım/
Biyoeşdeğerlik Değerlendirme Birimi kayıtlarında bulunan değiştirilmiş salımlı ürünler için sunulan çalışma verileri de derlenerek Beşeri Tıbbi Ürünler Klinik Değerlendirme
Komisyonu tarafından değerlendirildiği ve söz konusu ürünlere ilişkin eksikliklerin tamamlanması, bu süreçte ilgili ruhsatların askıya alınarak, piyasada bulunan ürünlere geri çekme işleminin uygulanması gerektiği yönünde karar verildiği, 10.6. Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’nin 22. maddesinin, h) fıkrasında yer alan “Ruhsat sahibi tarafından, ürünle ilgili olarak Bakanlık talimatlarına ve uyanlarına cevap verilmemesi “, ve i) fıkrasında yer alan “Bu Yönetmeliğin hükümlerine göre bir ürünün ruhsatlandırılması için sunulan bilgi ve belgelerde yanlışlık olduğunun tespit edilmesi “ hükümleri doğrultusunda bahse konu ürünlerin askıya alındığına dair kararın 29.11.2017 tarihli yazıyla firmaya bildirildiği, 10.7. Şikayete konu olan ürünler için ruhsat dosyasında sunulan çalışmaların söz konusu ürünlerin salım profillerinin tam olarak gösterilebilmesi için gereken çalışmaların aksine, bu çalışmaların tek doz uygulanarak yapılan karşılaştırmasız sadece bahsi geçen ürünlerin farmakokinetiğinin gösterildiği biyoyararlanım çalışmaları olduğu, 10.8. Kuruma ruhsat başvurusunda bulunulan sefdinir etkin maddesini içeren ( 600 mg) hemen salım sağlayan farklı bir ürün için sunulan referans ürün ile karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışma sonuçlarına göre MR formda olduğu iddia edilen ürünün zamana bağlı kan
9 / 15konsantrasyonunda ve etkin maddenin kanda kalış süresinde belirgin bir farklılık
gözlenemediği, 10.9. GİFD tarafından 08.03.2018 tarihinde TİTCK’a yapılan başvuru üzerine üyeleri güncellenen Beşeri Tıbbi Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonunca konunun tekrar değerlendirildiği, 04.04.2018 tarihinde ürünlerin ruhsatlarının askıya alınma gerekçelerinin halen geçerliliğini koruduğu saptanarak firmalardan talep edilmiş olan çalışmaların sunulmasından sonra konunun tekrar değerlendirilmesine karar verildiği
Belirtilmiştir .
11. Şikayet başvuru dilekçelerinde pek çok iddia yer almak beraber şikayet konusunun özünü, yukarıdaki tabloda isimleri yer alan ürünlerin/ ilaçların Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliği’nin 22. maddesinin, h) fıkrasında yer alan “Ruhsat sahibi tarafından, ürünle ilgili olarak Bakanlık talimatlarına ve uyanlarına cevap verilmemesi “, ve i) fıkrasında yer alan “Bu
Yönetmeliğin hükümlerine göre bir ürünün ruhsatlandırılması için sunulan bilgi ve belgelerde yanlışlık olduğunun tespit edilmesi ” hükümleri doğrultusunda TİTCK tarafından askıya alınması ve geri çekilmesi kararlarının ilim ve fenne uygun olup olmadığı hususu oluşturmaktadır .
12. Bu hususun açıklığa kavuşturulması amacıyla farmakoloji (Prof .Dr…), farmasötik teknoloji (Prof . Dr…) ve farmakoloji (Prof . Dr…) alanlarından birer akademisyenin Kamu Denetçiliği
Kurumuna davet edilmesi suretiyle oluşturulan bilirkişi heyetine dosyalar incelettirilmiş olup şikayet konusuyla ilgili olarak;
“ADI GEÇEN ÜRÜNLER :
…
İlaç
…
RUHSAT ALDIĞI TARİHLER :
…
İlaç
…
KULLANIM ALANLARI :
…
İlaç
10 / 15…
TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU ’NUN RUHSAT ASKI GEREKÇESİ:
“Beşeri Tıbbi Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonu” tarafından değerlendirilen ürünlere 06.12.2017- 07.12.2017 tarihlerinde Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu tarafından Beşeri Tıbbi
Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’nin 22. Maddesinin, h) fıkrasında yer alan “Ruhsat sahibi tarafından, ürünle ilgili olarak Bakanlık talimatlarına ve uyarılarına cevap verilmemesi ” ve i)
fıkrasında yer alan “Bu Yönetmeliğin hükümlerine göre bir ürünün ruhsatlandırılması için sunulan bilgi ve belgelerde yanlışlık olduğunun tespit edilmesi” hükümleri doğrultusunda ruhsat askı kararı verilmiştir .
AÇIKLAMA :
Modifiye salımlı (MR) ürün geliştirmedeki amaç, hızlı salım ürünlerden farklı olarak gün boyu salım yaparak ilacın vücutta kalış süresini arttırmak ve gün içinde ilaç alım sıklığını azaltarak hastanın tedaviye uyumunu arttırmaktır . Mevcut ürünün salım profili değiştirilerek MR ürünler geliştirilir .
…
– firmasının “ ” ürününün aynı etkiyi günde 2 kere yerine tek doz kullanımı ile sağladığı ve 2014 yılından bu yana pazarda olduğu, …
Şikayete konu olan ruhsat askıya alma yazılarında “Beşeri Tıbbi Ürün Klinik Değerlendirme
Komisyonu” tarafından değerlendirilen bahsi geçen ürünlerin, modifiye salım yapan formlarına yönelik biyoyararlanım çalışmalarının bulunmadığı belirtilmiştir . Biyoyararlanım çalışmalarının firma tarafından aşağıda belirtilen tarihlerde Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) na sunulmuş olduğu görülmektedir .
İlaç o
Biyoyarlanım Dosyası Başvuru Tarihi : 02/01/2018 13.02.2012
Ruhsat Tarihi : 06.03.2013 o
Biyoyarlanım Dosyası Başvuru Tarihi : 02/01/2018 19.10.2012
Ruhsat Tarihi : 17.01.2014 o
Biyoyarlanım Dosyası Başvuru Tarihi : 02/01/2018 16.01.2012
Ruhsat Tarihi : 10.08.2012 o
11 / 15Biyoyarlanım Dosyası Başvuru Tarihi : 02/01/2018 14.06.2012
Ruhsat Tarihi : 08.01.2014 o
Biyoyarlanım Dosyası Başvuru Tarihi : 02/01/2018 19.09.2012
Ruhsat Tarihi : 23.07.2013 o
Biyoyarlanım Dosyası Başvuru Tarihi : 02/01/2018 19.09.2012
Ruhsat Tarihi : 16.07.2013 o
Biyoyarlanım Dosyası Başvuru Tarihi : 02/01/2018 19.09.2012
Ruhsat Tarihi : 16.07.2013
…
Yukarıda yer alan ürünlerin 19.01.2005 tarihinde yayımlanan ve halen yürürlükte olan “Beşeri
Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği”ne uygun olarak ruhsat başvuruları yapılmış ve
Biyoeşdeğerlik/Biyoyararlanım Komisyonu’nu da dahil olmak üzere ruhsatlandırma süreçlerindeki tüm bilimsel komisyonlardan geçerek ve idari gereklilikleri sağlayarak T.C. Sağlık
Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından ruhsatlandırıldığı görülmektedir . Şikâyet konusu olan ürünler 1994 Biyoyararlanım/Biyoeşdeğerlik Yönetmeliği ve
19.01.2005 tarihinde yayımlanan ve halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliği’ne uygun olarak ruhsatlandırıldığı ve mevzuatlarda herhangi bir değişiklik olmadığı görülmektedir .
Söz konusu ürünler ruhsatlandırıldıktan sonra satış izinlerini aldıkları ve pazarda yer alan ürünlerin Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) geri ödeme listesine de eklenerek hastaların hizmetine sunulduğu görülmektedir .
Şikayete konu olan ürünlerden;
’in 40 0mg Sefpodoksim içerdiği, ruhsatlandırılmasını takiben 09.04.2013 tarihinde TİTCK’dan önce satış izni alındığı, 07.08.2014 tarihinde SGK Geri
Ödeme Listesi’ne eklendiği görülmektedir .
Sefpodoksim molekülü dünyada ilk kez 1990 yılında Avrupa’da ruhsatlandırılmış olup
Sefpodoksim içeren ürünlerin satışı Türkiye’de son 5 yılda toplamda 12 milyon 764 bin 933 kutuyu ( 12.764.933 kutu), yurt dışı rakamları ise 3 yılda 563 milyon 387 bin 146 kutuya ( 563.387.146 kutu) ulaşmıştır . Şikayete konu olan Film Kaplı Tablet ise 2014 yılından bu yana toplamda 3.132.000 (üç milyon yüz otuz iki bin) kutu satılmıştır .
Geniş spektrumlu bir antibiyotik olan sefpodoksimin tek doz ve çoklu uygulanan dozlarının farmakokinetiği ve tolere edilebilirliğinin incelendiği çalışmalarda da tek uygulanan 100 mg,
200 mg, 400 mg, 600 mg ve 800 mg ve çoklu uygulanan 2 x 100 mg, 2 x 200 mg ve 2 x 400 mg
dozlarının iyi tolere edildiği, güvenli bulunduğu ve birikim yapmadığı gözlenmiş olup 400 mg sefpodoksim içeren ürününde benzer şekilde birikim göstermeyeceği görülebilmektedir (Bkz .Ek- 1) .
12 / 15Sefpodoksim içeren hızlı salımlı ürünler günde iki kere 200 mg şeklinde kullanılırken hasta
uyumunu arttırmak için modifiye salım (MR) formda olan mg Film Kaplı Tablet geliştirilerek günde bir kere kullanımı ile hasta uyuncu sağlanmıştır .
Ürün için açlık ve tokluk koşullarında yürütülen biyoyararlanım çalışma sonuçları da ruhsatlandırma sürecinde TİTCK’ya sunulmuş olup bu çalışma sonuçları da değerlendirildiğinde ürünün 24 saat boyunca etkili olduğu görülmektedir . Ek olarak, müstahzarın hemen salan 400 mg lık formunun in vitro salım ve rölatif biyoyararlanım çalışmasının TITCK ya sunulduğu değerlendirilmiştir . Ürünün iyi tolere edildiği ve çalışmaya katılan gönüllülerde de ciddi advers etki ortaya çıkmadığı görülmektedir . Bu çalışmalar
TİTCK’ya ürün ruhsatlandırma aşamasında iken sunulmuş ve ilgili komisyonlar tarafından da değerlendirilerek ruhsatlandırılmıştır .
…
Yukarıda satışta olan ürünlerden verilen örneklerde detaylandırıldığı gibi ruhsatı askıya alınan yukarıda sıralanmış olan tüm modifiye salım ürünler (MR), ruhsatlandırıldığı tarihte ve 1994
Biyoyararlanım/Biyoeşdeğerlik Kılavuzu ile halen geçerli olan 19.01.2005 tarihli Beşeri Tıbbi
Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’ne göre ruhsat başvurusu yapılmış ve tüm bilimsel komisyonlardan uygunluk alarak ruhsatlandırılmış ürünlerdir . Söz konusu yönetmelikte bir değişiklik olmamasına rağmen ve satışta olan ürünlerin satışta olduğu sürece etkililik ve güvenlilik ile ilgili olumsuz bir bildirim almamış olmasına rağmen Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz
Kurumu ruhsat sahibi firmalardan söz konusu ürünler için minimum 6 ay – 1 yıl arasında tamamlanması mümkün olan tasarım değişikliğini içeren karşılaştırmalı rölatif biyoyararlanım çalışmaları talep etmiştir . sunulan belgeler incelendiğinde, çalışmalar önemli bir maliyet oluşturmasına rağmen firmalar tarafından yapılacağının taahhüt edildiği anlaşılmaktadır .
Firmalar bu çalışmaları yürütmek için anlaşmış oldukları firmasını da beyan etmiş ve gerekli taahhütleri sunmuşlardır . Ruhsat sahibi firmalar tarafından TİTCK’nın talep ettiği çalışmaların yapılacağı taahhüt edilmesine rağmen bu çalışmaların tamamlanması için gereken süre beklenmeden ürünlerin ruhsatları askıya alınmıştır .
Ekli belgeler incelendiğinde, şikâyet konusu ürünlerin ruhsatlarının verilmesiyle ilgili olarak
Sağlık Bakanlığı tarafından 2014 yılında çok geniş kapsamlı bir inceleme başlatıldığı ve firmaların adı geçen ürünlerinin ruhsatlarının tamamının yeniden incelenerek değerlendirildiği anlaşılmaktadır . 2015 yılında tamamlanan inceleme sonucunda söz konusu firmalar tarafından üretilip pazarlanan ürünlere ilişkin ruhsatların usule uygun olarak verilmiş olduğunun tespit edildiği görülmektedir .
SONUÇ
TITCK’nın sunduğu evraklarda adı geçen ürünlerle ilgili kalite, etkililik ve güvenlilik sorunu oluşturabilecek herhangi bir bilimsel veri bulunmamaktadır . Bakanlık talimatlarına ve uyarılarına cevap verdiği görülen adı geçen firmaların yukarıda bahsi geçen ürünlerine uygulanan ruhsat askı kararlarının kaldırılmasının ve ürünler piyasadayken söz konusu firmalara klinik çalışmaların yapılabilmesi için uygun süre verilerek ekstra çalışma talep edilmesinin usul, hukuk ve etik açıdan uygun olacağı görüşündeyiz . Bu süre zarfında ürünlerin pazarda bulunması etkililik ve güvenlilik açısından sorun teşkil etmemektedir .”
13 / 15Şeklindeki bilirkişi heyetince müştereken imza altına alınan Bilirkişi Raporu tarafımıza
sunulmuştur .
13. Şikayete konu ürünlerle ilgili olarak Bilirkişi Raporunda özetle;
Kalite, etkililik ve güvenlilik sorunu oluşturabilecek herhangi bir bilimsel verinin
bulunmadığı, Firmanın Bakanlık talimatlarına ve uyarılarına cevap verdiği,
Ruhsat askı kararlarının kaldırılmasının ve ürünler piyasadayken söz konusu firmalara klinik
çalışmaların yapılabilmesi için uygun süre verilerek ekstra çalışma talep edilmesinin usul, hukuk ve etik açıdan uygun olacağı
Belirtil diğinden, bahse konu ürünlerin/ ilaçların askıya alınması ve geri çekilmesine dair
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunun kararının uygun olmadığı kanaatine varılmıştır .
B. İyi Yönetim İlkeleri Yönünden Değerlendirme 14. İyi yönetim ilkelerine 28/ 03/ 2013 tarihli ve 28601 mükerrer sayılı Resmi Gazetede yayımlanan
Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun Uygulanmasına İlişkin Usul ve Esaslar Hakkında
Yönetmeliğin 6 ncı maddesinde yer verilmiş olup, idarenin karara karşı başvuru yollarının gösterilmesi ilkesine uygun davranmadığı anlaşılmış olup, idareden bahse konu ilkelere uygun davranması beklenmektedir .
VI. HAK ARAMA ÖZGÜRLÜĞÜNE İLİŞKİN AÇIKLAMA
15. 14/ 06/ 2012 tarihli ve 6328 sayılı Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun 21 inci maddesinin ikinci fıkrası uyarınca, bu Tavsiye Kararının idareye tebliğ tarihinden itibaren 30 gün içinde idare tarafından herhangi bir eylem ya da işlem tesis edilmezse varsa dava açma süresinden kalan süre işlemeye devam edecek olup Ankara İdare Mahkemesinde yargı yolu açıktır .
VII. KARAR
Yukarıda açıklanan gerekçeler ve dosya kapsamına göre BAŞVURUNUN KABULÜNE, İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin sahibi olduğu “ isimli ürünlerin/ ilaçların ruhsatlarının askıya alınması ve geri çekilmesine dair işlemler geri alınarak mağduriyetin giderilmesi yönünde TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ
KURUMUNA TAVSİYEDE BULUNULMASINA,
6328 sayılı Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun 20’nci maddesinin üçüncü fıkrası uyarınca;
TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU tarafından bu karar üzerine tesis edilecek işlemin otuz gün içinde Kurumumuza bildirilmesinin zorunlu olduğuna, Kararın BAŞVURANA ve TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMUNA tebliğine, Türkiye Cumhuriyeti Kamu Başdenetçisi’nce karar verildi .
Şeref MALKOÇ
14 / 15Kamu Başdenetçisi
Ek: Sefpodoksim molekülüne ait literatürler