|
ÖZET: Danıştay kararında, İlaç Sanayi Ticaret A.Ş. tarafından üretilen S-amlodipin içeren ilaçların ruhsatlarının Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından usul ve yasaya aykırı bir şekilde askıya alındığı ve geri çekildiği iddiaları incelenmiştir. Şirket, ruhsat başvurularının Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’ne uygun olarak yapıldığını ve gerekli bilimsel değerlendirmeleri geçtiğini savunmuştur. TİTCK, ruhsat askı gerekçesini, sunulan klinik çalışmaların yetersiz olduğu ve terapötik etkisinin olmadığını belirterek açıklamıştır.
Ancak, bilirkişi raporları, S-amlodipin’in etkinliğinin ve güvenilirliğinin kanıtlandığını, ruhsatın askıya alınmasının gerekçesinin geçersiz olduğunu ortaya koymuştur. İlgili raporlar, S-amlodipin’in amlodipin ile karşılaştırıldığında benzer etkilere sahip olduğunu ve ruhsatın askıya alınmasının bilimsel bir temele dayanmadığını belirtmiştir. Sonuç olarak, Danıştay, TİTCK’nın ruhsat askı kararının geri alınmasını ve mağduriyetin giderilmesini tavsiye etmiştir. Bu durum, idarenin kararlarının hukuka uygunluğunu sorgulayan önemli bir içtihat oluşturmuştur. |
GİZLİ TÜRKİYE BÜYÜK MİLLET MECLİSİ KAMU DENETÇİLİĞİ KURUMU (OMBUDSMANLIK)
SAYI : 12199-12199 |sayi|94019529-101.07.04-E.94019529-101.07.04-E.
BAŞVURU NO : 2018/91 2018/ 91
KARAR TARİHİ : 09/07/2018 |tarih|
TAVSİYE KARARI
BAŞVURAN VEKİLİ / TEMSİLCİSİ :
BAŞVURUYA KONU İDARE : Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
BAŞVURUNUN KONUSU : Şikayetçinin sahibi olduğu
“s-amlodipin” içerikli ilaçlarının/ ürünlerinin ruhsatlarının usul ve yasaya aykırı bir şekilde askıya alındığı iddiası hakkındadır .
BAŞVURU TARİHİ : 04/01/2018 4.1.2018
I. BAŞVURANIN İDDİA VE TALEPLERİ
1. İlaç San . Tic . A.Ş.’nin sahibi olduğu isimli ürünlere/ ilaçlara ait ruhsatnamelerin askıya alınmasına ilişkin Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunun (TİTCK’in) 20.11.2017 tarih ve sayılı ruhsat askı kararı ile 06.12.2017 tarih ve sayılı geri çekme kararının usul ve yasaya aykırı olduğu iddiasıyla şikâyet başvurusu yapılmış olup, şikayet dilekçeleri ve eklerinden özetle; 1.1. 1992 yılında Dr . ve Uzm . Ecz . tarafından kurulan %100 yerli sermayeli şirketler grubunun Türkiye’de ilk 10 ilaç firması arasında yer aldığı, yaklaşık 3000 kişiyi istihdam ettiği, 903 ruhsatlı ürünün yanı sıra 1500’ün üzerinde yurtiçi ve yurt dışı
1 / 12patente sahip olduğu ve son üç yılda pazara verdiği yerli üç ürün sayesinde orijinal ürünün
fiyatının düşmesinden dolayı kamuya 401 milyon dolar yarar sağladığı, grup şirketlerinin başvurunun yapıldığı tarih itibariyle inovatif ürünlerle ilgili 50’den fazla klinik çalışma yürüttüğü, Türkiye’de klinik çalışma yürüten ilk yerli firma olduğu, şirketin Gelişimci İlaç
Firmaları Derneği (GİFD) üyesi olduğu, 1.2. İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin imal ruhsatlarına sahip olduğu şikâyet konusu olan ürünlerinin 19.01.2005 tarihinde yayımlanan ve halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler
Ruhsatlandırma Yönetmeliğine uygun olarak ruhsat başvurularının yapıldığı ve tüm ruhsatlandırma süreçlerindeki bilimsel komisyonlardan geçerek tüm idari gereklilikler sağlanarak TİTCK tarafından ruhsatlandırıldığı, 1.3. Grup firmalarına ait S-amlodipin içeren ve ürünleri için ruhsatlandırma sonrası, TİTCK ve İstanbul Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar
Etik Kurulundan onay alınarak, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi
Farmakoloji Anabilim Dalında “ Hipertansiyon hastalarında 2,5 mg ve 5 mg S-amlodipin’in etkinliğinin ve güvenliliğinin araştırıldığı, lokal, açık etiketli Faz IV çalışma ” başlıklı kan basıncı kontrolü üzerine etkililiği ve güvenliliğin araştırıldığı bir çalışma yürütüldüğü, 1.4. Bahse konu Faz IV çalışmasında; S-amlodipin çalışmalarını içeren literatürdeki diğer avantajlar göz önüne alındığında, 2,5 mg S-amlodipin içeren ürünlerin pazarda mevcut olan rasemik 5 mg ve 5 mg S-amlodipin içeren ürünlerin pazarda mevcut olan rasemik 10 mg
Amlodipin içeren ürünlerle aynı etkiye sahip olduğunun ve yan etki profilinin daha iyi olduğunun görüldüğü, çalışmaya ait detaylı final raporunun TİTCK’a 30.05.2017 tarihinde sunulduğu, 1.5. TİTCK tarafından sorunlu olduğu düşünülen ürünlerle ilgili olarak 01.06.2017 tarihli toplantıda GİFD temsilcilerinin bilgilendirilmesi sonrasında, GİFD aracılığıyla 08.08.2017 tarihli yazı ile S-amlodipin için yürütülmüş klinik çalışmanın talep edildiği, klinik araştırma raporunun 16.08.2017 tarihinde TİTCK’a sunulduğu, 26.09.2017 tarihinde ise TİTCK tarafından etkililik / güvenliliğini gösteren kabul görmüş dergilerde yayımlanmış klinik çalışmaların sunulmasının istendiği ki yürütülen klinik çalışmaların dergilerde yayımlanma zorunluluğunun olmadığı, 1.6. Sunulan final rapor ve literatürlerle, ürünlerin pazarda mevcut olan amlodipin içeren ürünlerle aynı etkiye sahip olduğunun, daha düşük dozda aynı tedaviyi sağladığının ve yan etki profilinin daha iyi olduğunun gösterildiği, 1.7. Faz IV klinik çalışmanın uluslararası platformda duyurulması adına “ clinicalTrial’s .gov ” veri tabanına giriş kaydının yapıldığı, 1.8. Amlodipinin rasemik karışım olarak R- ve S- amlodipin izomerlerini içerdiği, fakat sadece
S- amlodipin izomerinin terapötik etkiye sahip olduğu, R-amlodipin izomerinin 1000 kat daha az etkin olduğu, yapılan çalışmalarla antihipertansif ve antianjinal etkilerden
S-amlodipin izomerinin sorumlu olduğunun gösterildiği, R-amlodipin izomerinin ise istenmeyen etkilere yol açtığının düşünüldüğü, 1.9. S-amlodipin izomerinin etkisiz olduğunu beyan etmenin, amlodipinin de etkisiz olduğunu ifade etmek olduğu,
2 / 121.10. TİTCK’nın ürünlerin ruhsat askı gerekçesini “ Toplumda oldukça fazla hipertansiyon
hastası olmasına rağmen gönderilen çalışmaların tamamının çok az sayıda vakayı içeren ve takip süresi çok kısa olan çalışmalar olduğu; S-amlodipin ve rasemik amlodipinin etkililik ve güvenliliğinin karşılaştırıldığı, kardiyovasküler olayların primer amaç olduğu uzun süre takip edilen yüksek kaliteli randomiza kontrollü çalışmalara ihtiyaç olduğu ” görüşüne dayandırmasına rağmen yürütülen klinik çalışmadaki vaka sayısının hastalığın yaygınlığından ziyade çalışmanın gücüne ve güven aralığına göre power analizi yapılarak belirlendiği, Helsinki Deklarasyonu gereğince çalışmaların değişkenlerin değerlendirilebileceği minimum sayıda gönüllü ile yürütüldüğü, ilaveten yürütülmüş olan klinik çalışma tasarımı değerlendirirken klinik çalışmaya katılacak olan ve protokollerde belirtilen hasta sayısı da değerlendirilerek Etik Kurul ve TİTCK tarafından onaylandığı, yürütülen çalışmanın endikasyona uygun olarak hipertansif hasta popülasyonunda yürütüldüğü ve hastaların birçok hipertansiyon çalışmasında olduğu üzere 8 hafta süresince araştırma ilacını kullandığı, Türk Kardiyoloji Demeği Ulusal Hipertansiyon Tedavi ve Takip
Kılavuzuna göre sistolik kan basıncı düzeyleri ile hipertansiyon komplikasyonları arasında çok yakın bir bağlantı bulunduğu gösterildiğinden primer amaç olarak sistolik kan basıncındaki değişim incelendiği ve düşüşün klinik olarak anlamlı olduğunun gösterildiği, benzer şekilde ikincil amaç olarak değerlendirilen diastolik kan basıncında da klinik olarak anlamlı bir düşüş görüldüğü, 1.11. Tüm bilimsel yayınlar, yapılan biyoyararlanım ve Faz IV klinik çalışmalarında 2,5 mg ve 5 mg S-amlodipin’in sırasıyla 5 mg ve 10 mg Amlodipin ile aynı etkiyi gösterdiğinin ve daha az yan etki profili sergilediğinin görülmesine rağmen TİTCK tarafından tüm bilimsel kurallar bir tarafa bırakılarak, bilimsel bir alt yapısı olmadan S-amlodipin’nin terapötik etkisinin olmadığı gerekçesiyle ruhsatlarının askıya alındığı, 1.12. Şikayet tarihi itibariyle grup şirketlerine ait toplamda 89 adet ilaç ruhsatının askıya alındığı ve piyasadan geri çekildiği, 1.13. Firma ve grup şirketleri hakkında Sağlık Bakanlığı tarafından yürütülen soruşturma sonucunda ruhsatlandırma sürecinde ve ruhsatlarda usul ve yasaya aykırı hiçbir olgunun tespit edilememesine rağmen, piyasadaki en çok tercih edilen ürünleri hakkında bilimsel gerekliliklere ve hukuka aykırı şekilde ruhsat askısı ve toplatma kararı verilmesinin amacının; firmayı ve grup şirketlerini iflas ettirmek olduğu, 1.14. TİTCK tarafından verilen askıya alma ve geri çekme kararının somut gerekçe içermediği, eşitlik ilkesine aykırı, çelişkili ve ölçüsüz olduğu, ciddi kamu zararına ve telafisi güç ve giderilmesi imkansız olacak zarar görülmesine neden olacağı belirtilerek, TİTCK’nın hatalı davranmış olduğunun tespiti,
Hatalı davranışından dönmesi için şikayet konusu ürünlerin askıya alınması ve geri
çekilmesine dair kararların kaldırılması, Mağduriyetlerinin giderilmesi
Talep edilmiştir .
3 / 12II. İDARENİN ŞİKÂYETE İLİŞKİN AÇIKLAMALARI
2. Kurumumuzun 12.03.2018 tarih ve sayılı yazısı ile TİTCK’den şikayete konu iddialarla ilgili olarak ayrıntılı açıklama ve bilgi-belge istenmiş olup, TİTCK’ın 16.04.2018 tarih ve sayılı yazısı ile 25.05.2018 tarih ve sayıyla Kurumumuz kaydına giren tarihsiz ve
sayısız ıslak imzalı yazısı ekindeki açıklamalardan ve eklerden özetle :
2.1. Ülkemizde piyasaya sunulan her ilacın “ Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği ” hükümleri doğrultusunda yapılan ayrıntılı bilimsel ve idari değerlendirmeler sonucunda ruhsatlandırıldığı, Kurum tarafından ruhsatlanan ürünlerin kalitesinin, etkililiğinin ve güvenliliğinin kanıtlanmış olması gerektiği, ruhsatlandırılmış bir ürünle ilgili olarak da güncel bilimsel gereklilikler doğrultusunda yeniden değerlendirme yapılabildiği, 2.2. Şikayete konu olan ürünlerin içeriğinde yer alan S-amlodipin’in kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde kullanılan vazoselektif kalsiyum kanal blokörü grubundan bir etkin madde olduğu, piyasada halen ruhsatlı olarak bulunan amlodipin içeren ilaçlar mevcut olduğu, Amlodipin’in S-amlodipin ve R-amlodipinin rasemik karışımı olduğu, S-amlodipin içeren ilaçların kullanıldığı endikasyonlar için kullanılabilen, piyasada aynı gruptan etkililik ve güvenliliği klinik çalışmalarla ispat edilmiş farklı etkin maddeleri (Amlodipin, Nifedipin, Verapamil vb.) içeren çok sayıda, farklı firmalarca ruhsatlı ilacın mevcut olduğu, 2.3. S-amlodipin etkin maddesini içeren ürünlere ilişkin Beşeri Tıbbi Ürün Klinik
Değerlendirme Komisyonu akademik üyelerince sözlü olarak iletilmiş olan bilimsel görüşler çerçevesinde ürünün etkililiği ve güvenliliği hususunun yeniden değerlendirilmesi gerektiğine karar verildiği, belirtilen gerekçe ile ruhsatlı bulunan ürünlerin ruhsat sahibi firmalar ile konuyla ilgili yazışmalar yapılarak bahsi geçen hususa ilişkin çalışma, veri ve doküman talep edildiği, 2.4. GİFD tarafından 16.08.2017 tarihinde sunulan çalışmanın Beşeri Tıbbi Ürün Klinik
Değerlendirme Komisyonunca 20.09.2017 tarihinde değerlendirildiği, gönderilen çalışmaların bir tanesinin final raporu olduğu fakat yayımlanmamış bir klinik çalışma olduğu, diğer çalışmalardan 4 tanesinin sadece özet bölümünün olduğu tam netliğinin bulunmadığı, bir çalışmanın ise tam metin meta analizi olduğu, bu meta analiz raporunda yayınlanmış klinik çalışmaların kalitesinin düşük olduğu ve 2014 yılında yayımlanan 108 hastanın alındığı bir çalışmada ise s-amlodipin etkinliğinin daha düşük olduğunun bulunduğu, en kısa sürede yüksek kaliteli klinik çalışma gönderilmesine karar verildiği, 2.5. 20.09.2017 tarihli Beşeri Tıbbi Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonunca alınan kararın
GİFD’e bildirildiği ve 10 günlük süre verildiği, 2.6. 28.09.2017 tarihinde GİFD tarafından literatür içeren evrakın sunulduğu, 2.7. Beşeri Tıbbi Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonunca 14.10.2017 tarihinde : Sunulan literatürlerin 16.08.2017 tarihinde sunulan literatürle aynı olduğuna; bu çalışmaların tamamının hipertansiyon gibi toplumda oldukça fazla hasta olan bir konuda çok az vakayı içeren ve takip süresi çok kısa olan çalışmalar olduğuna; S-amlodipin ve rasemik amlodipinin etkinlik ve güvenliliğinin karşılaştırıldığı ve kardiyovasküler olayların primer amaç olduğu uzun süre takip edilen yüksek kaliteli randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç olduğuna; böyle bir çalışma yayınlanana kadar S-amlodipin içeren ruhsatlı ürünlerin
4 / 12ruhsatlarının askıya alınarak 3. Sınıf C seviyesinde geri çekme işleminin uygulanmasına
karar verildiği, 2.8. 14.11.2017 tarihinde Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin 22. maddesinin (b) fıkrasında belirtilen “ Terapötik etkisinin olmadığının tesbiti veya yetersiz olduğunun tesbiti ” hükmü doğrultusunda ruhsatlarının aksıya alınması ile ilgili Makam Oluru alındığı, 2.9. 20.11.2017 tarihinde ürünlerinin askıya alındığına dair firmalara yazı yazıldığı, 2.10. 23.11.2017 tarihinde de ürünlerin 3. Sınıf C seviyesinde geri çekme işlemlerinin yapılabilmesi için Denetim Hizmetleri Başkan Yardımcılığına yazı yazıldığı, 2.11. Söz konusu ilaçların piyasaya sunulmadığı tespit edildiğinden geri çekme işleminin gerçekleştirilmediği, 2.12. Değerlendirme sürecinin Sağlık Ürünleri San . ve Tic . A.Ş.’nin ruhsatına sahip olduğu ve isimli ürünler için de gerçekleştirildiği, 2.13. Ürünlerin bileşiminde yer alan S-amlodipin’in etkililik ve güvenliliğini kanıtlar çalışmaların yapılması ve sunulması sonrasında yapılacak risk/yarar değerlendirmelerine bağlı olarak ruhsat askıya alma işlemi iptal edilebileceği, 2.14. Sağlık Ürünleri A.Ş. nin itiraz başvurusu üzerine, Beşeri Tıbbi Ürün Klinik
Değerlendirme Komisyonunca askıya alma kararının değiştirilmesini gerektirecek bir durum olmadığına 27.12.2017 tarihinde karar verildiği, 2.15. Klinik araştırmalara izin verilmiş olmasının ilgili araştırmaların mevzuat hükümlerine uygun olduğunu ve araştırmanın yürütülmesinde sakınca olmadığını gösterdiği, klinik araştırmaların doğası gereği dinamik süreçler olduğu, elde edilen sonuçların yeterliliğinin her zaman araştırmaların başlangıcında öngörülemediği, çeşitli araştırmalarda daha az sayıda gönüllü ile ön çalışma yapılması, sonrasında elde edilen veriler doğrultusunda daha fazla sayıda gönüllü ile araştırmanın yürütülmesinin de tercih edilebildiği, bu doğrultuda, çalışma kodu , Kurum kodu olan klinik araştırmanın 45 gönüllü ile başlamasına izin verilmiş olmasının, çalışma sonunda elde edilen verinin ilacın ruhsatına esas veri olarak yeterli olacağını göstermediği, 2.16. GİFD tarafından Kuruma yapılan 28.09.2017, 09.03.2018, 18.04.2018 ve 09.05.2018 tarihli başvurular ile şikayet konusuna ilişkin tekrar değerlendirme talep edilmesi üzerine,
06.03.2018 tarihli Bakan Oluru ile üyeleri güncellenen bilimsel danışma komisyonlarında
görevlendirilen ve daha önce şikayete konu ürünlerin değerlendirmesinde yer almayan üyelerden oluşan Kurulda değerlendirildiği, 11.05.2018 tarihli kurul toplantısında;
Ruhsat sahibi tarafından sunulan literatürlerin tamamının incelendiği, rasemik ürünle
karşılaştırmalı çalışmaların farklı ırk popülasyonunda yapıldığı, S-amlodipin’in farmakokinetik ve farmakodinamik etkilerinin ırksal farklılık göstermediğinin literatürde kanıtlanması gerekmekte olduğu, ayrıca yapılan çalışmaların başvuruda yer alan üründen farklı ürünler için yapıldığı ve formülasyon etkilerinin de bu çalışmalara yansımadığı, Verilmiş olan literatürler incelendiğinde hasta sayılarının ve takip sürelerinin sınırlı
olduğu, etkililik ve güvenlilik açısından yeterli bilgi sunmadığı, Firma tarafından sunulmuş olan literatürlerin, başvuru sahibi firmanın kendi ürünü
5 / 12olmayan ürünlerle yapılmış etkililik çalışmaları olduğu, S-amlodipin içeren başvuruya
konu tıbbi ürünün amlodipin besilat içeren tıbbi ürün ile etkililik ve güvenlilik için doğrudan karşılaştırılmış olması gerektiği, Sunulan literatürlerde ve klinik çalışmada S-amlodipinin etkililik çalışmalarının sadece
hipertansiyon endikasyonuna yönelik olduğu, ürünün terapötik endikasyonlarında yer alan antianjinal etkisine yönelik bir klinik çalışma bulunmadığı
Yönünde kanaat belirtildikten sonra sonuç olarak; ürünün etkililiği ve güvenliliği başta olmak üzere; ürün ile ilgili son paragraf başvurusu gereği olarak ruhsat sahibi tarafından sunulan bilgi ve belgelerin, ürünün mevcut konumunda ruhsat askı işleminin iptal edilmesi için yeterli bulunmadığı ve alınan kararda şikayete konu ürünlerin ruhsat askı sürecinin iptal edilebilmesi için etkililik ve güvenliliğe ilişkin sunulması gereken verilerin ayrıntılı olarak belirtildiği, 2.17. 16.05.2018 tarihinde Beşeri Tıbbi Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonunca da ilgili ürünlere yönelik ruhsat askı kararının gerekli veriler sunuluncaya kadar devam ettirilmesinin uygun bulunduğu, Belirtilmiştir .
III. İLGİLİ MEVZUAT
3. Anayasamız ın 74’üncü maddesi;
“ …Herkes, bilgi edinme ve kamu denetçisine başvurma hakkına sahiptir . Türkiye Büyük
Millet Meclisi Başkanlığına bağlı olarak kurulan Kamu Denetçiliği Kurumu idarenin işleyişiyle ilgili şikâyetleri inceler… ” 4. 6328 sayılı Kamu Denetçiliği Kurumu Kanunu’ nun “ Kurumun görevi ” başlıklı 5 inci maddesinin birinci fıkrası;
“ Kurum, idarenin işleyişi ile ilgili şikayet üzerine, idarenin her türlü eylem ve işlemleri ile tutum ve davranışlarını; insan haklarına dayalı adalet anlayışı içinde, hukuka ve hakkaniyete uygunluk yönlerinden incelemek, araştırmak ve idareye önerilerde bulunmakla görevlidir .”
5. 19.01.2005 tarihinde yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği :
“ Ruhsatın Askıya Alınması
Madde 22: Ruhsatlı bir ürün ile ilgili olarak aşağıdaki durumlardan birinin tespiti halinde,
ürüne ait ruhsat Bakanlık tarafından askıya alınır :
a) Normal kullanım şartlarında zararlı etkilerinin ortaya çıkması, b) Terapötik etkisinin olmadığının tesbiti veya yetersiz olduğunun tesbiti, c) Ruhsata esas olan formülasyondan farklı bir formülasyon ile üretilmesi, d) Ruhsata esas formül, doz, farmasötik form, ambalaj ve kısa ürün bilgilerinde Bakanlığın bilgisi ve/veya onayı dışında değişiklik yapılması, e) Ruhsat sahibi tarafından üretim ve kontrol yöntemleri bakımından bilimsel ve teknik ilerlemelerin dikkate alınmaması ve tıbbi ürünün genel kabul gören bilimsel yöntemlerle üretilmesini ve kontrol edilmesini sağlamak amacıyla gerekli her türlü değişikliğin yapılmaması ve bu değişikliğin Bakanlığın onayına sunulmaması, f) Yapılan piyasa kontrolleri sonucunda hatalı olduğu tespit edilen ürünler için yapılan uyarının dikkate alınmaması ve hatalı üretime devam edilmesi,
6 / 12g) Ambalaj ve etiketleme ile ilgili mevzuat hükümlerine uyulmaması ve ruhsat sahibine
yapılan uyarının etkisiz kalması, h) Ruhsat sahibi tarafından, ürünle ilgili olarak Bakanlık talimatlarına ve uyarılarına cevap verilmemesi, i) Bu Yönetmeliğin hükümlerine göre bir ürünün ruhsatlandırılması için sunulan bilgi ve belgelerde yanlışlık olduğunun tespit edilmesi, j) (Değişik : RG- 14/ 11/ 2013- 28821) Ruhsat verilmiş bir tıbbi ürünün ruhsatlandırıldıktan sonra üç yıl içinde fiili olarak pazara sunulmaması veya daha önce pazara sunulmuş olan ruhsatlı bir ürünün kesintisiz bir yıl boyunca pazarda mevcut olmaması, k) (Değişik : RG- 22/ 4/ 2009- 27208) Firma tarafından sunulan gerekçelerin Bakanlık tarafından uygun bulunması, l) Farmakovijilans uygulamaları çerçevesinde ulaşan bildirimlerin Bakanlık tarafından yapılan risk/yarar değerlendirilmesi sonucunda ruhsatın askıya alınmasına karar verilmesi .
Ruhsatı askıya alınan bir ürünün üretimi (Ek ibare : RG- 22/ 4/ 2009- 27208) veya ithali durdurulur . Dağıtımda ve satışta olan ürünler hakkındaki karar, ruhsatın askıya alınma gerekçesi dikkate alınarak, Bakanlıkça verilir .”
6. 19.11.2015 tarihlinde yayımlanan Geri Çekme Yönetmeliği :
“Geri çekmenin sınıflandırılması
MADDE 9 – ( 1) Geri çekmenin sınıfı, hatalı veya hatalı olduğundan şüphe edilen ürünün tüketici sağlığına zarar verme riski ve hatanın niteliği değerlendirilerek belirlenir .
( 2) Geri çekmenin sınıfları aşağıda belirtilmiştir :
a) Birinci sınıf : Ciddi ve hayati sağlık sorunlarının çıktığı ve çıkabileceğine dair kabul edilebilir nedenlerin bulunduğu durumlar .
b) İkinci sınıf : Geçici ve tedavi edilebilir sağlık sorunlarının çıktığı veya muhtemel olduğu durumlar .
c) Üçüncü sınıf : Ürünün kullanılmasının sağlığa zararlı olmadığı durumlar .
Geri çekmenin sınırları
MADDE 10 – ( 1) Geri çekmenin dağıtım zincirinin hangi seviyesine kadar ineceği şu şekilde
belirlenir :
a) A seviyesi, nihai kullanıcı seviyesine kadar iner .
b) B seviyesi, nihai kullanıcıya ürünü sağlayan tüm yerlere kadar iner .
c) C seviyesi, toptan satış, depo vesaire seviyesine kadar iner .
7. 01.07.2015 tarihinde yayımlanan Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Bilimsel Danışma
Komisyonlarının Teşkili ve Görevleri Hakkında Yönetmelik :
“Komisyonların görevi
MADDE 7 – ( 1) Komisyonlar, Kurumun görev alanına giren tüm iş ve işlemler ile ihtiyaç duyulan alanlarda bilimsel danışmanlık yapmak ve görüş bildirmekle görevlidir .
…
7 / 12Komisyonların çalışma usul ve esasları
MADDE 9 – ( 1) Komisyonlar, Kurumun daveti üzerine belirlenen gün ve saatte toplanır .
( 2) Komisyonlar kendi üyeleri arasından bir başkan ve başkan vekili seçer . Kurum idarecisinin komisyona katılımı halinde, başkanlık görevini Kurum idarecisi yürütür .
( 3) Komisyonlar, komisyon üye sayısının salt çoğunluğu ile toplanır ve toplantıya katılanların salt çoğunluğu ile karar alır .
( 4) Komisyon kararları tavsiye niteliğindedir . Komisyon kararları bilimsel gerekçelere dayalı olarak yazılmak zorundadır .”
IV. KAMU DENETÇİSİ YAHYA AKMAN’IN KAMU BAŞDENETÇİSİ’NE ÖNERİSİ
8. Kamu Denetçisi tarafından yapılan inceleme ve araştırma neticesinde; şikayete konu ürünlerin/ ilaçların ruhsatlarının askıya alınması ve geri çekilmesine dair işlemler geri alınarak mağduriyetin giderilmesi için Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumuna tavsiyede bulunulması gerektiği yönünde hazırlanan öneri Kamu Başdenetçisi’ne sunulmuştur .
V. DEĞERLENDİRME VE GEREKÇE
A. Hukuka ve Hakkaniyete Uygunluk Yönünden Değerlendirme 9. Şikayet başvuru dilekçelerinde özetle; İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin imal ruhsatlarına sahip olduğu aşağıdaki tabloda isimleri yer alan ürünlerin/ilaçların, 19.01.2005 tarihinde yayımlanan ve halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğine uygun olarak ruhsat başvurularının yapılarak, ruhsatlandırma süreçlerindeki bilimsel komisyonlardan geçerek ve idari gereklilikleri sağlanarak Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK)
tarafından ruhsatlandırılmasına rağmen, adı geçen Kurum tarafından usul ve yasaya aykırı bir şekilde ruhsatlarının askıya alındığı ve ürünlerin/ ilaçların geri çekildiği iddia edilmiştir .
Ürün Adı Etkin madde Ruhsat Tarih ve Sayısı 23.07.2013Telmisartan/ S-amlodipin 23.07.2013Telmisartan/ S-amlodipin 12.04.2013S-amlodipin/ Rosuvastatin 12.04.2013S-amlodipin/ Rosuvastatin 12.04.2013S-amlodipin/ Rosuvastatin 12.04.2013S-amlodipin/ Rosuvastatin 12.04.2013S-amlodipin/ Rosuvastatin 10. TİTCK tarafından sunulan cevabi yazılarda ise; 10.1. Ülkemizde piyasaya sunulan her ilacın “ Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği ” doğrultusunda yapılan ayrıntılı bilimsel ve idari değerlendirmeler sonucunda ruhsatlandırıldığı, Kurum tarafından ruhsatlanan ürünlerin kalitesinin, etkililiğinin ve güvenliliğinin kanıtlanmış olması gerektiği, ruhsatlandırılmış bir ürünle ilgili olarak da güncel bilimsel gereklilikler doğrultusunda yeniden değerlendirme yapılabildiği, 10.2. S-amlodipin etkin maddesini içeren ürünlerle ilgili etkililiği ve güvenliliği hususunun
8 / 12yeniden değerlendirilmesi gerektiğine karar verilmesi üzerine ruhsat sahibi firmaları ile
konuyla ilgili yazışmalar yapılarak bahsi geçen hususa ilişkin çalışma, veri ve doküman talep edildiği, 10.3. Firma tarafından sunulan çalışma, veri ve dokümanların bilimsel danışma komisyonunca yapılan değerlendirmeler neticesinde S-amlodipin ile ilgili sunulan verilerin yeterli bulunmadığı, söz konusu ilaçların ruhsatlarının, ilgili firma tarafından sunulan klinik çalışma ve literatürlerin etkililik/güvenlilik açısından yetersiz bulunması gerekçesi ile Beşeri Tıbbi
Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’nin askıya alma hükümlerini düzenleyen 22.
maddesinin (b) fıkrasında belirtilen “ Terapötik etkisinin olmadığının tesbiti veya yetersiz olduğunun tesbiti ” hükmü doğrultusunda askıya alınmasına ve ilaçların piyasadan çekilmesine 14.10.2017 tarihinde karar verildiği, 20.11.2017 tarihinde ürünlerinin askı kararının firmaya bildirildiği, 10.4. Söz konusu ilaçların piyasaya sunulmadığı tespit edildiğinden geri çekme işleminin gerçekleştirilmediği, 10.5. 11.05.2018 tarihinde üyeleri güncellenen bilimsel danışma komisyonlarında görevlendirilen ve daha önce şikayete konu ürünlerin değerlendirmesinde yer almayan üyelerden oluşan
Kurul tarafından; ürünün etkililiği ve güvenliliği başta olmak üzere, ürün ile ilgili son paragraf başvurusu gereği olarak ruhsat sahibi tarafından sunulan bilgi ve belgelerin, ürünün mevcut konumunda ruhsat askı işleminin iptal edilmesi için yeterli bulunmadığı, 10.6. 16.05.2018 tarihinde Beşeri Tıbbi Ürün Klinik Değerlendirme Komisyonunca da ilgili ürünlere yönelik ruhsat askı kararının gerekli veriler sunuluncaya kadar devam ettirilmesinin uygun bulunduğu, Belirtilmiştir .
11. Şikayet başvuru dilekçelerinde pek çok iddia yer almakla beraber şikayet konusunun özünü, yukarıdaki tabloda isimleri yer alan ürünlerin/ ilaçların Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliğinin 22. maddesinin (b) fıkrasında yer alan “ Terapötik etkisinin olmadığının tesbiti veya yetersiz olduğunun tesbiti ” hükmü doğrultusunda TİTCK tarafından askıya alınması ve geri çekilmesi kararlarının ilim ve fenne uygun olup olmadığı hususu oluşturmaktadır .
12. Bu hususun açıklığa kavuşturulması amacıyla farmakoloji (Prof .Dr…), farmasötik teknoloji (Prof . Dr…) ve kardiyoloji (Doç . Dr…) alanlarından birer akademisyenin Kamu Denetçiliği
Kurumuna davet edilmesi suretiyle oluşturulan bilirkişi heyetine dosyalar incelettirilmiş olup şikayet konusuyla ilgili olarak;
“…
Başvuru Konusu Olan Ürünler :
İlaç
– Ruhsatlı , henüz pazara sunulmadı
– Ruhsatlı , henüz pazara sunulmadı
– Ruhsatlı , henüz pazara sunulmadı
– Ruhsatlı , henüz pazara sunulmadı
– Ruhsatlı , henüz pazara sunulmadı
9 / 12– Ruhsatlı , henüz pazara sunulmadı
– Ruhsatlı , henüz pazara sunulmadı
…
Kullanım alanı : Hipertansiyon tedavisi
İlacın etken maddesi : S-amplodipin ve kombinasyonları (… S-amlodipin / Rosuvastatin, Telmisartan / S-amlodipin, …)
TÜRKİYE İLAÇ ve TIBBİ CİHAZ KURUMU’NUN RUHSAT ASKI GEREKÇESİ :
20.11.2017 tarihinde ve İlaç firmalarına ait ürünlerin,
Türkiye İlaç ve Tıbbı Cihaz Kurumu tarafından Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliği’nin 22. maddesinin, b) fıkrasında yer alan “Terapötik etkisinin olmadığının tesbiti veya yetersiz olduğunun tesbiti” hükmü, Beşeri Tıbbi Ürün Klinik Değerlendirme Komisyon
Kararı ile ruhsatı askıya alınmıştır . 06.12.2017 tarihinde ise Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu tarafından 3. sınıf C seviyesinde (toptan satış, depo vesaire seviyesine) geri çekme işlemi uygulanmıştır .
06.12.2017 tarihinde ise İlaç firmasına ait ürünlerin,
Türkiye İlaç ve Tıbbı Cihaz Kurumu tarafından aynı hüküm doğrultusunda, Beşeri Tıbbi Ürün
Klinik Değerlendirme Komisyon Kararı ile ruhsatı askıya alınarak Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz
Kurumu tarafından 3. sınıf C seviyesinde (toptan satış, depo vesaire seviyesine) geri çekme işlemi uygulanmıştır .
AÇIKLAMA
Kalsiyum Kanal Blokörü olarak uzun yıllardan bu yana kardiyovasküler sistem hastalıklarında kullanılan “Amlodipin” rasemik karışımdır . Amplodipin, R-amlodipin ve S-amlodipin izomerlerini içerir . Yapılan çalışmalarda amlodipin’nin antihipertansif ve antianjinal etkilerinden S-amlodipin’in sorumlu olduğu gösterilmiştir . R-amlodipin’in ise istenmeyen etkilere yol açtığı bilinmektedir .
S-amlodipin ve amlodipin’in farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin ve güvenlilik profillerinin karşılaştırıldığı çalışmalarda 2,5 mg S-amlodipin’in, 5 mg Amlodipin ile
S-amlodipin emilimi ve eliminasyonu açısından biyoeşdeğer olduğu, kan basıncını kontrol etmede iki formülasyon arasında anlamlı ölçüde fark olmadığı ve her iki formülasyonun da iyi tolere edildiği firmanın sunduğu veriler ışığında görülmüştür .
19.01.2005 tarihinde yayımlanan ve halen yürürlükte olan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma
Yönetmeliği’ne uygun olarak ruhsat başvuruları yapılmış olan ürünler, ruhsatlandırma sürecinde firmaların yürütmüş olduğu biyoyararlanım çalışmalarının da incelendiği bilimsel komisyonlardan geçerek ve tüm idari gereklilikleri sağlamak suretiyle Türkiye İlaç ve Tıbbi
Cihaz Kurumu tarafından ruhsatlandırılmıştır .
Ürünle ilgili olarak 16.08.2017 tarihli firma yazısında “Hipertansiyon hastalarında 2,5 mg ve 5 mg S-amlodipin’in etkililiğinin ve güvenliliğinin araştırıldığı, lokal, açık etiketli Faz IV klinik çalışma” İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi’nde koordinatörlüğünde 43 hasta üzerinde yürütüldüğü görülmüştür . Yürütülen bu klinik çalışma ile
S-amlodipin yarı dozunun amlodipin tam dozuna eşdeğer olduğunun etkililik ve güvenliği
10 / 12kanıtlanmıştır . Söz konusu Faz IV klinik çalışmaya ait detaylı final raporun Türkiye İlaç ve Tıbbı
Cihaz Kurumu’na 30.05.2017 tarihinde sunulduğu görülmektedir . Söz konusu klinik araştırmanın sonuçları alanında hakemli bir derginin Temmuz/ 2018 sayısında yayınlanmıştır .
(Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, 2018; 23:318 – 28)
Regülasyonda gereklilik olarak bulunmamasına karşın 26.09.2017 tarihinde ise Türkiye İlaç ve
Tıbbı Cihaz Kurumu’ndan S-amlodipin’e ait kabul görmüş dergilerde yayımlanmış klinik çalışmaların sunulması istenmiştir . Firmanın yürüttüğü klinik çalışmanın ise hali hazırda
“Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics” dergisinde yayınlandığı ve klinik çalışmanın yurt dışında kabul görmüş bir çalışma olduğu görülmektedir .
Söz konusu ilaca Türkiye İlaç ve Tıbbı Cihaz Kurumu tarafından bilimsel değerlendirme sonrasında 2014 yılında ruhsat verildiği görülmektedir . Bununla birlikte Pubmed, Medline ve
Cochrane veri tabanlarının detaylı taranması sonucunda 2014 yılından bu yana ilgili etken maddeye ilişkin negatif risk/yarar oranına işaret eden herhangi bir kanıta rastlanmamıştır . Ek olarak Ülkemiz dahil ilaca ilişkin farmakovijilans uyarıya yol açacak kümülatif advers olay/advers reaksiyon bildirimine rastlanmamıştır . Bu bağlamda ruhsat verildikten 4 yıl sonra ruhsatın yeni bir veri olmaksızın askıya alınmasının gerekçesi anlaşılamamıştır .
Bu doğrultuda ruhsat askısının kaldırılması uygun bulunmuş olup, bu rapor Kamu Denetçiliği
Kurumunda 28/ 06/ 2018 tarihinde imza altına alınmıştır .”
Şeklindeki bilirkişi heyetince müştereken imza altına alınan Bilirkişi Raporu tarafımıza sunulmuştur .
13. Bilirkişi raporunda ;
– Yapılan çalışmalarda amlodipin’nin antihipertansif ve antianjinal etkilerinden
S-amlodipin’in sorumlu olduğu, R-amlodipin’in ise istenmeyen etkilere yol açtığı, – S-amlodipin ve amlodipin’in farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin ve güvenlilik profillerinin karşılaştırıldığı çalışmalarda 2,5 mg S-amlodipin’in, 5 mg Amlodipin ile S-amlodipin emilimi ve eliminasyonu açısından biyoeşdeğer olduğu, – İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesinde yürütülen Faz IV klinik çalışma ile
S-amlodipin yarı dozunun amlodipin tam dozuna eşdeğer olduğunun etkililik ve güvenliğinin kanıtlandığı, söz konusu Faz IV klinik çalışmaya ait detaylı final raporun Türkiye İlaç ve
Tıbbı Cihaz Kurumu’na 30.05.2017 tarihinde sunulduğu, sonuçlarının da hakemli bir derginin Temmuz/ 2018 sayısında yayınlandığı ve klinik çalışmanın yurt dışında kabul görmüş bir çalışma olduğu, – Söz konusu ilaca Türkiye İlaç ve Tıbbı Cihaz Kurumu tarafından bilimsel değerlendirme sonrasında 2014 yılında ruhsat verildiği, bununla birlikte Pubmed, Medline ve
Cochrane veri tabanlarının detaylı taranması sonucunda 2014 yılından bu yana ilgili etken maddeye ilişkin negatif risk/yarar oranına işaret eden herhangi bir kanıta rastlanmadığı, ek olarak Ülkemiz dahil ilaca ilişkin farmakovijilans uyarıya yol açacak kümülatif advers olay/advers reaksiyon bildirimine rastlanmadığı, – Bu bağlamda ruhsat verildikten 4 yıl sonra ruhsatın yeni bir veri olmaksızın askıya alınmasının gerekçesinin anlaşılamadığı belirtil diğinden, bahse konu ürünlerin/ ilaçların askıya alınması ve geri çekilmesine dair
11 / 12Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunun kararının uygun olmadığı kanaatine varılmıştır .
B. İyi Yönetim İlkeleri Yönünden Değerlendirme 14. İyi yönetim ilkelerine 28/ 03/ 2013 tarihli ve 28601 mükerrer sayılı Resmi Gazetede yayımlanan
Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun Uygulanmasına İlişkin Usul ve Esaslar Hakkında
Yönetmeliğin 6 ncı maddesinde yer verilmiş olup, idarenin karara karşı başvuru yollarının gösterilmesi ilkesine uygun davranmadığı anlaşılmış olup, idareden bahse konu ilkelere uygun davranması beklenmektedir .
VI. HAK ARAMA ÖZGÜRLÜĞÜNE İLİŞKİN AÇIKLAMA
15. 6328 sayılı Kanunun “Dava açma süresinin yeniden işlemeye başlaması” başlıklı 21’inci maddesinde, Kamu Denetçiliği Kurumunun inceleme ve araştırmasını, başvuru tarihinden itibaren altı ay içinde sonuçlandıramaması hâlinde durmuş olan dava açma süresinin kaldığı yerden işlemeye başlayacağı belirtilmiştir . Bu kapsamda incelemenin altı ayda bitirilememe gerekçesi, dava açma süresinin kaldığı yerden yeniden işlemeye başlayacağı hususu ve yargı yolu başvurana 04/ 07/ 2018 tarihli ve sayılı yazı ile bildirilmiştir .
VII. KARAR
Yukarıda açıklanan gerekçeler ve dosya kapsamına göre BAŞVURUNUN KABULÜNE, İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.’nin sahibi olduğu isimli ürünlerin/ ilaçların ruhsatlarının askıya alınması ve geri çekilmesine dair işlemler geri alınarak mağduriyetin giderilmesi yönünde TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ
CİHAZ KURUMUNA TAVSİYEDE BULUNULMASINA,
6328 sayılı Kamu Denetçiliği Kurumu Kanununun 20’nci maddesinin üçüncü fıkrası uyarınca;
TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU tarafından bu karar üzerine tesis edilecek işlemin otuz gün içinde Kurumumuza bildirilmesinin zorunlu olduğuna, Kararın BAŞVURANA ve TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMUNA tebliğine, Türkiye Cumhuriyeti Kamu Başdenetçisi’nce karar verildi .
Şeref MALKOÇ
Kamu Başdenetçisi